175894. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kvaterner xantinil-alkil-nortropin-származékok előállítására
5 175894 6 tása útján nyerhetők. Különösen kedvező tulajdonságokkal rendelkeznek például a hioszciaminból levezethető balraforgató vegyületek is. Az előállításhoz használt eljárásoktól függően különböző mennyiségű N-izomer vegyület képződhet (izoméria a tropin-gyürűrendszer nitrogénatomján, ekvatoriális és axiális konfiguráció). A találmány szerinti vegyületek ezen N-izomer vegyületek keverékeként, vagy pedig nagyrészt illetve teljesen a két forma egyikeként is létezhetnek. Általában túlnyomórészt akkor keletkezik ekvatoriális forma ha a teofillinil-alkil- illetve teobrominil-alkil-csoportot utoljára visszük be a tropin-gyűrűrendszerbe, míg döntően axiális forma akkor alakul ki, ha a kisebbik csoportot (például metilvagy etilcsoportot) utolsónak építjük be az említett gyűrűrendszerbe. Az a) és b) eljárásváltozatnál használt kiindulóanyagok - amennyiben nem ismertek - például a következőképpen állíthatók elő: a) eljárás: III általános képletű vegyületek, ahol Z T-alk csoportot jelent, például úgy állíthatók elő, hogy egy VI általános képletű T-alk-NH2 vegyületet borostyánkősavaldehiddel és acetondikarbonsawal reagáltatunk Robinson-Schöpf-eljárással, az Arzneimittelforschung 12, 305-309 (1962) leírása szerint és így VII általános képletű vegyületeket kapunk. E vegyületeket a Chem. Bér. 41, 723—732 (1908) eljárása szerint acil-tropasavhalogeniddel, különösen acetil-tropasavkloriddal vagy -bromiddal észterezzük (50—100 °C hőmérsékleten), kívánt esetben vákuumot alkalmazva. Az először képződő VIII általános képletű közbenső terméket általában nem szükséges izolálni, hanem például híg vizes savas oldatban 80 °C alatti hőmérsékleten III általános képletű vegyületté — ahol Z jelentése T-alk csoport — szappanosiguk el. Adott esetben a VII általános képletű vegyületet alfa-formil-fenil-ecetsav-metil-észterrel is átészterezhetjük, majd a formilcsoportot oxi-metil-csoporttá redukáljuk. A kiindulóanyagként használt VI általános képletű vegyületek ismertek: például halogén-alkil-xant inokból és ammóniából állíthatók elő az 1 011 424 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi irat szerint- A klór-alkil- és bróm-alkil-xantinokat vagy a szokásos módon hidroxivegyületekből és szulfinil(IV)-kloridból, foszfor(III)-bromidból vagy szulfinil(IV)-bromidból állítjuk elő, vagy teofillin-káliumot illetve teobromin-káliumot (vagy -nátriumot) nagy feleslegben alkalmazott dibróm-alkánnal vagy bróm-klór-alkánnal, kisszénatomszámú alkoholban, magasabb hőmérsékleten (30-150 °C) reagáltatunk. Az eljárást például a 2 253 075 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat 1. példája írja le. A Z’OSOjAr általános képletű vegyületeket például Z’OH általános képletű alkoholokból és megfelelő aril-szulfokloridokból állíthatók elő. A II általános képletű jód-alkil-vegyületek az ismert klór- vagy brómvegyületekből NaJ-dal reagáltatva is előállíthatok közömbös oldószerben. b) eljárás: A kündulóanyagokat az a) eljárásnál leírtak szerint állítjuk elő. Ha olyan vegyületeket használunk, ahol az anion hidroxilcsoport, úgy az ilyen vegyületek a megfelelő jodidokból illetve bromidokból állíthatók elő ezüst-hidroxiddal vagy bázikus ioncserélőkkel reagáltatva (Houben—Weyl, Methoden der organischen Chemie, 11/2, kötet, 623. oldal). 1. példa N-[3-Teofillinil-(7)-propil]-atropinium-jodid 91,3 g atropint és 164,0 g 7-(3-jód-propil)-teofillint 1 liter acetonitrilben oldva 70 óráig 60 °C-on melegítünk, körülbelül 40 °C-ra lehűtve leszívatjuk, acetonnal mossuk és 60 °C-on szárítjuk. 182,2 g terméket kapunk. Olvadáspont: 249—250 °C. E vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy 7-(3- -klór-propil)-teofillint (192,5 g) nátrium-jodiddal (112,4 g) 7 óráig 4,2 liter metil-etil-ketonban forralunk, szűrünk és a kapott keveréket atropin hozzáadása közben további 70 óráig 60 °C-on melegítjük. A közbenső termékként kapott 7-(3 -jód-propil)-teofillint a reakcióoldatból előbb izolálhatjuk is és utána a fentiek szerint reagáltathatjuk. Ebből a célból a szűrletet forró metil-etil-ketonnal való mosás után kis térfogatra bepároljuk. Lehűléskor a 7-(3-jód-propil)-teofillin kikristályosodik, melyet leszívatunk és vákuumban szárítunk. Olvadáspont 135-138 °C. Kitermelés: 237 g. 2. példa N-[3-Teofillinil-(7)-propil]-atropinium-klorid 60 g ezüst-nitrátból sósavval frissen kicsapott ezüst-kloridot 350 ml desztillált vízben szuszpendálunk és 50-60 °C-on, alapos keverés közben, lóra alatt 150 g N-[3-teofillinil-(7)-propil]-atropinium-jodidot adunk hozzá. Melegítés nélkül még 1 óráig keverjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz etanolt adunk, melyet azután a víznyomok eltávolítása céljából ledesztillálunk. A maradékhoz 750 ml acetont adunk és 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az N-[3-teofillinil-(7)-propil]- atropinium-kloridot leszívatjuk és 60 °C-on szárítjuk. Olvadáspont 220—221 °C. Kitermelés 121,7 g. 3. példa N-[4-Teofillinil-(7 )-butil]-atropinium-bromid 2,89 g atropint és 4,7 g 7-(4-bróm-butil)-teofillint 40 ml acetonitrilben oldva 8 napig visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után leszívatjuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
