175893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3- karbonsav-származékok előállítására
3 175893 LMormil-piperazin-származék D-a-[5,8-dihidro-2-(4-formil- 1-piperazinil)-5-oxidopirido[2,3-d]-pinmidin-6- -karboxamido]-p-hidroxibenzil-penicillin. D-acetilpiperazin-származék D-a-[5,8-dihidro-2-(4-acetil-1 -piperazinil)-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-karboxamido]-p-hidroxibenzil-penám-3-karbonsav A 4 003 887 számú Amerikai Egyesült Államok - -beli és a megfelelő 1 446 484 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban N-acilezett Amoxicillin'S zármazék okát írtak le, melyeket a X általános képlettel jellemezhetünk — ahol A gyűrű benzolgyűrű vagy 5 vagy 6 tagú, egy vagy két nitrogént heteroatomként tartalmazó heteroaromás gyűrű, melyen egy vagy több rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, alkiltio-, halogén-(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncú alkiléndioxicsoport, halogénatom, hidroxil-, nitro- szabad vagy védett aminocsoport, rövidszénláncú alkilamino-, di(rövidszénláncú)-alkilamino-, rövidszénláncú alkanoilaminocsoport, X oxigén- vagy kénatom és Y hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxikarbonil- vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport. A találmány szerint előállított I, la és Ib általános képletű vegyületek nem esnek a fent említett Amerikai Egyesült Államok-beli vagy nagy-britanniai szabadalom alá. A 4 003 887 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban szerepel Xa képletű vegyület O-acil-származéka, amelyet úgy kapunk, hogy a Xa képletű Amoxicillin származék benzol gyűrűjén levő hidroxilcsoportot acilezzük (2-dimetilamino- piridopirimidin-származék) — ahol az Amoxicillin aminocsoportját a 2-es helyzetben dimetilaminocsoporttal helyettesített pirido-pirimidin-karbonsav maradékkal acilezzük. A Xa képletű vegyület szerkezetileg legközelebb áll a találmány szerint előállított vegyületekhez. Azonban az I—III táblázatok szerint is látható, hogy a találmány szerint előállított vegyületek sokkal hatásosabb antibakteriális szerek, különösen Pseudomonas aeruginosa ellen és sokkal alacsonyabb a toxicitásuk melegvérű állatoknál, mint a Xa vegyületeknek. A jelen találmány feltalálói korábban leírták, hogy a XI általános képletű vegyületek - ahol R, hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos hidroxialkilesoport, adott esetben metoxicsoporttal szubsztitualt benzil-, fenil-, propargil- vagy acilcsoport, előnyösen rövidszénláncú alkanoil-, trifluoracetil-, rövidszénláncú alkoxikarbonil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport és R2 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 2—4 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal lehet szubsztituálva, vinil-, allil- vagy benzil-csoport - különcsen jó antibakterális hatással rendelkeznek Gram-negatív baktériumok ellen, ha R2 hidrogénatom, R2 etilcsoport (pipemidinsav, 3 887 557 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás). Az I—III táblázat azt mutatja, hogy Gram-pozitív baktériumok ellen a fenti vegyület nem mutat jelentős hatást, ezzel szemben az új találmány szerint előállított vegyületek ugyanúgy jól hatnak a Gram-pozitív és a Gram-negatív baktériumok ellen is. Megegyezzük továbbá, hogy a találmány szerint előállított új penicillin-származékok szerkezetileg is különböznek a fenti vegyülettől mert a 2-es helyzetben levő pirido-pirimidin-karbonsav maradék mint szerkezeti tényező 4-formil- vagy 4-acetil-l-piperazinilcsoporttal van helyettesítve és a 8-as helyzetben levő nitrogénatom nincs például etilcsoporttal helyettesítve. A találmány szerint előállított új vegyületek screenelése eredményeiből és sok vegyület hasonló szerkezete miatt azt találtuk, hogy a piridopirimidin 2-es helyzetében levő két nitrogénatomot tartalmazó 1 -piperazinil szubsztítuens miatt az I általános képletű vegyületek kifejezetten erősebb antibakteriális hatást mutatnak, különösen Pseudomonas aeruginosa-val szemben, mint az egy nitrogénatomot, például dimetilcsoportot tartalmazó szubsztituált aminocsoportot vagy az egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot, például 1-pirrolidinilcsoportot tartalmazó 2-es helyzetben szubsztituált penám-3-karbonsav-származékok és mivel a piperazinilcsoport 4-es helyzetben formil- vagy acetilcsoporttal van helyettesítve, a találmány szerint előállított vegyületek a melegvérű állatoknál igen alacsony toxicitást mutatnak, miközben megtartják in vivo erős baktérium ellenes hatásukat. Az új I általános képletű penám-3-karbonsav-származékok és nem-toxikus gyógyászatilag elfogadható sóik, például a) vagy b) eljárással állíthatók elő: Az a) eljárást az 1. reakcióvázlattal szemléltetjük - ahol R jelentése az I és II képletekben a fenti. Az a) eljárásváltozat szerint az I általános képletű vegyületet vagy nem-toxikus gyógyászatilag elfogadható sóját úgy állítjuk elő, hogy valamely 2-(4-formil- vagy 4-acetil-l-piperazinil)-5,8-dihidro-5- -oxopirido[2,3-d]-pirimidin-6-karbonsavat (általában 2-szubsztituált pirido-pirimidin-karbonsavnak nevezzük, 4-formil szubsztituált termékét „2—FP-szubsztituáltnak” nevezzük 2-szubsztituált helyett és a 4-acetil-szubsztituált terméket „2-AP-szubsztituáltnak” hívjuk 2-szubsztituált helyett) vagy szervetlen vagy szerves sóját vagy a karboxilcsoporton reakcióképes származékát a-amino-p-hidroxi-benzil-penám-3-karbonsawal (rövidítése AHBP) vagy AHBP-vé alakítható reakcióképes származékával vagy szervetlen vagy szerves sójával vizes vagy vízmentes közegben reagáltatjuk, majd a kapott terméket kívánt esetben hidrolizáljuk vagy katalitikusán hidrogenolizáljuk és így a kívánt terméket kapjuk, és kívánt esetben a terméket nem-toxikus gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatjuk. A II képletű 2-szubsztituált piridopirimidin-karbonsav karboxilcsoporton reakcióképes származékán értjük valamennyi a penicillinek és cefalosporinok területén ismert reakcióképes származékot, például savanhidridek, melyeket savakkal, például alkilszénsawal, például etilszénsavval, izopropil-szénsawal, izo- vagy szek.butil-szénsawal, alkilkarbonsawal, például pivalil-pentánsawal, izopentánsawal, 2-etil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
