175889. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás laktol-alkohol-származékok előállítására
3 175889 4 lődésre számottartó természetes prosztaglandin pl. PGE,, PGE2, PGFia, PGFjß. Ebben a szintézisben kulcsintermedierek az I általános képletű biciklusos enonok, ahol R jelentése általában alkanoil-, arilalkanoil-, leggyakrabban p-fenil-benzoil-, benzoil-, vagy p-fenil-fenil-karbamoil-csoport. Ezen enonok négy, a PGF2ú-nek megfelelő relatív és abszolút konfigurációjú aszimmetriacentrumot, a prosztaglandinok karboxi-alkil-láncának a kapcsolásához maszkírozott aldehid-csoportot (a laktongyűrű redukciójával nyerhető laktol aldehid tautomer), továbbá egy enonrendszert tartalmaznak, melynek redukciójával kialakítható a PGF2£* ötödik aszimmetriacentruma, a 15-ös helyzetű szénatomon. Tekintettel arra, hogy az I általános képletű vegyúletek enon-csoportjának redukciójával nyerhető epimer allilalkoholok közül csak a 15S-konfigurációjú izomer használható PGF2a előállítására, sok próbálkozás történt a redukció sztereoszelektív megoldására. A szintézis eredeti kidolgozói kezdetben a cinkbóihidridet javasolták redukálószerül. Ebben az esetben a kapott epimer-arány mintegy 1 : 1 volt. Az epimer allilalkoholok elválasztása hosszadalmas oszlopkromatográfiás eljárással, éter eluens alkalmazásával történt. Mások a feladat megoldására nátriumbóihidridet javasoltak, mely szerint —20 °C-on végezve a redukciót hasonló epimer arányt nyertek, és a tiszta epimereket ugyancsak oszlopkromatográfiásan izolálták, illetve szeparálták. Később arra a felismerésre jutottak [J. Amer. Chem. Soc. 94, 8616. (1972)], hogy egy megfelelően megválasztott 11-helyzetű aciloxi-csoport jelenléte nagymértékben javítja a redukció során nyerhető izomer-arányt a várt „S” alkohol javára. A legjobb hatásúnak talált 11-helyzetű acil-csoport a p-fenil-fenil-karbamoil- és a p-fenil-benzoil-csoport volt. Az alkalmazott redukálószerek között igen jó eredményeket lehetett elérni a „thexyllimonyl-borohydride” és „Líthium-trialkyl-borohydride” nevű komplex bórhidridekkel [J. Amer. Chem. Soc. 94, 7159. (1972)]. Az eredeti szintézisben az I általános képletű vegyületek 15-ös helyzetű oxocsoportjának redukciójával kialakított epimer alkoholokat szétválasztották és dezacilezték, majd a kapott II képletű laktondiolok 11- és 15-helyzetű hidroxil-csoportját tetrahidropiranil-éter formában védték és a nyert laktondiol-bisz-tetrahidropiranil-étert diizobutil-alumínium-hidriddel redukálva nyerték a megfelelő laktoldiol-bisz-tetrahidro-piranilétereket, melyek alkalmas kiindulási anyagok a következő Wittig-reakcióra. A védőcsoportnak ezen kicserélése nem bizonyult gazdaságos eljárásnak. Később megoldották a más úton szintetizált III képletű laktoldiol direkt átalakítását Wittig-reakcióban PGF2a-vá [J. Amer. Chem. Soc. 94, 4342. (1972)]. Ettől az időtől kezdve a III képletű laktoldiol mint a PGF2Ú előállításának közvetlen prekurzora több totálszintézisben felhasználást nyert. A képlet számokkal jelölve I -*• II -*• III reakciószekvenciát tartalmazó PGF2a-totáiszintézis legnagyobb problémája, hogy a II és a III képletű vegyületek eddigi ismereteink szerint tiszta epimer formájukban is olajok, melyeknek izolálása és tisztítása éppen ezért rendkívül nehézkes és gazdaságtalan ószlopkromatográfiát igényel. Eljárásunk szerint az I általános képletű biciklusos-enonokat redukciós úton IV általános képletű aciloxi-laktol-alkoholokká alakítjuk, mely utóbbi vegyületek jól kristályosíthatok és ennek következtében nagy tisztaságban állíthatók elő. A IV általános képletű vegyületek előállításának a legnagyobb előnye, hogy meglepő módon azt találtuk, hogy e vegyületek C 15 epimerjei oszlopkromatográfiával a szokásosnál jóval könnyebben, és kristályosítással is szétválaszthatok. A IV általános képletű vegyietekből ismert eljárással (például azok metanolban vízmentes kálium-karbonáttal történő kezelésével) könnyen előállíthatok a III képletű laktoldiolok. Meglepő módon azt találtuk, hogy az így előállított 15S-térállású hidroxil-csoportot tartalmazó optikailag aktív III képletű laktoldiol nagy tisztaságban, kristályos formában nyerhető és belőle a PGF2Ce a technika állásából ismertnél jóval magasabb termeléssel, nagyobb tisztaságban állítható elő. A III képletű vegyieteket eddig az irodalomban racém vagy optikailag aktív formájában egyaránt olajként ismerték [J. C. S. Perkin I. 2803. (1973)]. Módszerünknek az ismertekkel szemben való előnyét mutatja, hogy az eljárásunk szerint előállított laktoldiol kristályos anyag. Megjegyezzük, hogy a lakton-csoport redukciójával kapott hidroxil-csoport térállása a III és a IV általános képletű vegyietekben nem egységes, ennek azonban a későbbi szintézisút szempontjából nincs jelentősége. Eljárásunk alapján a redukció általános kivitelezése úgy történik, hogy a reakcióedénybe betöltjük az oldószerül szolgáló éter-tetrahidrofurán elegyet és ehhez hozzáadjuk a használni kívánt szerves fémhidridet. Ez lehet vagy egy sztereoszelektivitással nem rendelkező, de mind a 15-ös helyzetű, mind a lakton-csoportban levő karbonil-csoport redukálására alkalmas redukálószer, célszerűen diizobutil-alumíniumhidrid, vagy egy csak a 15-ös helyzetű karbonil-csoport redukciójára szolgáló, de sztereoszelektivitással rendelkező szerves fémhidrid, célszerűen lítium-tri-szek-butil-bórhidrid (márka nevén: L-szelektrid) vagy lítium-diizobutil-terc-butil-alumíniumhidrid. (Synthesis 1977. 171.) A VI általános képletű hidrideket előnyösen in situ állítjuk elő a reaktorban egy R4RsMe2H általános képletű fém-hidrid és egy Me1 R3 általános képletű fémalkil oldatának reagáltatása útján. A komplex kialakulása gyorsan végbemegy. A hidríd-oldatot -120, -130°C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten adagoljuk hozzá a redukálandó I általános képletű vegyület éter-tetrahidrofurán eleggyel készített oldatát. A reakció előrehaladását vékony^ rétegkromatográfiásan követjük. A 15-ös helyzetű karbonil-csoport redukciójának befejeződése után a második esetben egy, a lakton-csoportban levő karbonil-csoport redukciójára alkalmas fémhidridet, célszerűen diizobutil-alumíniumhidridet adagolunk a reakcióelegybe és a hőmérsékletet beállítjuk a használatra kerülő redukálószer által megkívánt értékre. A lakton-csoport teljes redukciója után a hidrid felesleget megbontjuk, például vizes nátrium-hidro5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
