175882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsavészterek hidrolízisére
175882 mérsékleten, szobahőmérsékleten, vagy enyhén emelt hőmérsékleten, így — 5 — +30 °C, előnyösen 0—25 °C, például 5—20 °C hőmérsékleten. A találmány szerinti eljáráshoz bármely alkalmas II általános képletű észtert — ahol R jelentése a 5 megadott - alkalmazhatunk, de célszerűen olyan észtert használunk, amelynek R csoportja nem erősen lipofil alkoholból származik, hogy az észter oldható legyen az előbb említett vizes oldószeres 0-' IQ közegekben. A II általános képletű észter - ahol R jelentése a megadott — szobahőmérsékleten általában szilárd. Ha a találmány szerinti hidrolízises reakciót 12- -20 °C hőmérsékleten végezzük, úgy a reakció rendszerint 1 óra alatt végbemegy. Ha az R csoport 15 pivaloiloximetil-csoportot jelent, úgy a reakció már 10 perc alatt teljesen végbemegy. Az erősen reakcióképes csoportok hidrolízisét igen gyorsan végrehajthatjuk, ha a reakcióelegy alkalitását nagyon alacsony értéken tartjuk, nevezetesen a pH-t 7-re 20 állítjuk be. Az egyéb észter-csoportok gyors hidrolíziséhez azonban általában magasabb pH-érték szükséges. A találmány szerinti eljárás végtermékeit képező klavulánsav-kálium- és -nátriumsók izolálását a reak- 25 cióelegyből a 827 926 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel végezhetjük, például úgy, hogy az oldószert vákuumban csökkentett hőmérsékleten lepároljuk, A következő példák a találmány szerinti eljárás 30 illusztrálására szolgálnak, minden korlátozó jelleg nélkül: 1. példa 33 Klavulánsav-nátriumsó 200 mg klavulánsav-etilészter 100 ml vizes oldatához 1 ekvivalensnyi vizes, 0,1 n nátriumhidroxid- 40 -oldatot csepegtetünk, olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy pH-ja 9 ± 0,2 értéken maradjon. Az oldat hőmérsékletét 25 + 2 °C-on tartjuk. Az adagolás befejezte után vákuumban bepároljuk az oldatot és így kapjuk a cím szerinti sót. 43 Vizes acetonos átkristályosítással a cím szerinti vegyület kristályos tetrahidrátját kapjuk, 70%-os kitermeléssel. Elemanalízis: 50 számított: C =41,01%, H =3,77%, N = 5,68%, talált: C =40,86%, H =3,64%, N = 5,51%. 55 7 max = 1785’ 1700 és 1620 cm'1. NMR-spektrum (Dj O): 6 = 3,06 (d, 1, J= 18,5 Hz), 3,57 (dd, J, = 18,5 Hz, J2 = 2,5 Hz), 4,15 (d, 2, J = 8 Hz), 5,3 (HÓD), 4,9 (m) és 5,71 (d, 1, J = 2,5 Hz). 2. példa Klavulánsav-nátriumsó 250 mg klavulánsav-pivaloiloximetilészter 3 ml tetrahidrofurános oldatához 100 ml vizet adunk, majd hozzácsepegtetünk 5 perc leforgása alatt 0,1 n nátriumhidroxid-oldatot, míg a reakcióelegy pH-ja 7-nél stabilizálódik. Az oldatot ezután vákuumban 1/3 térfogatára bepároljuk, majd liofilizáljuk. így jutunk 1 : 1 arányú klavulánsav-nátriumsó és pivalínsav-nátriumsó keverékhez. E sókat kromatográfiásan elválasztjuk, és liofilizálással kapjuk a cím szerinti sót. Vizes acetonos átkristályosítással a cím szerinti vegyület kristályos tetrahidrátját kapjuk, 70%-os kitermeléssel. A termék analízis eredményei, IR és NMR spektruma megegyezik az 1. példában megadottakkal. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás lia általános képletű tiszta, szilárd klavulánsav-nátrium- és -káliumsók [l-oxa-detia-2-(2- -hidroxi-l-etenil)-penam-3-karbonsav-nátrium- és -káliumsók, illetve 3-(/3-hidroxietilidin)-7-oxo-4-oxa-lazabiciklo[3,2,0]heptán-2-karbonsav-nátrium- és -káliumsók] előállítására - ahol a képletben R’jelentése nátrium- vagy káliumatom -, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű stabilis klavulánsav-észtert — ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy pivaloiloxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport — 0,9—1,05 ekvivalensnyi nátrium- vagy kálium-bázist, előnyösen nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, nátriumhidrogénkarbonátot, nátriumkarbonátot, káliumhidrogénkarbonátot vagy káliumkarbonátot tartalmazó vizes oldatban hidrolizálunk, majd önmagában ismert módon vákuumban elpárologtatva az oldószert izoláljuk a végterméket. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R etil-csoport jelentésű klavulánsav-észtert alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a bázis adagolásával a reakcióelegy pH-ját 8,5—9,5-re állítjuk be. 1 rajz 3 képlettel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 814011 - Zrínyi Nyomda, Budapest 2
