175846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidok előállítására
3 175846 nyösen még katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat is hozzáadunk, és az aromás amint feleslegben alkalmazzuk. Ebben az esetben is a termék gyakran közvetlenül a reakciókeverékből kristályosodik ki; azonban az oldószer ledesztillálásával minden esetben kiválik; de vízzel elegyíthető oldószereket használva, víz hozzáadásával is leválaszthatjuk a terméket. b) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, metil- vagy etilcsoportot jelent, és R2 és Y a fent megadott jelentésűek — úgy is előállíthatjuk, hogy egy IV általános képletű 4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot — ebben a képletben R2 és Y a fenti jelentésűek —egy V általános képletű alkilhalogeniddel — ebben a képletben Hal halogénatomot és Rn metil- vagy etilcsoportot jelent — bázis jelenlétében reagálta tunk. Ha vizes közegben vagy alkoholban, például metanolban, etanolban, n-propanolban, izo-propanolban vagy az említett oldószerek elegyében dolgozunk, akkor bázisként alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, például nátrium-, kálium- vagy bárium-hidroxidot vagy alkálivagy alkáliföldfém-karbonátokat, például nátriumkarbonátot vagy káliumkarbonátot, valamint alkáli- vagy alkáliföldfém-alkoholátokat, például nátriummetilátot, káliummetilátot, kálium-terc-butilátot vagy tercier amint, például trietilamint alkalmazhatunk. Az alkilhalogenidet, előnyösen alkilbromidot vagy alkiljodidot célszerűen alkoholos oldatban közvetlenül a többi reagenst tartalmazó reakciókeverékhez adjuk, amikor is metilbromid esetén zárt készülékben kell dolgoznunk. További oldószerekként dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetilszulfoxid, hexametil-foszforsav-triamid is használható. Ha bázisként alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonátot használunk, akkor oldószerként alifás ketonok, például aceton is számításba vehető. Ha a reakciót aprotikus szerves oldószerben, például benzolban vagy más aromás szénhidrogénben, tetrahidrofuránban vagy más, nyílt szénláncú vagy ciklusos éterben hajtjuk végre, akkor bázisként alkálífémhidrideket vagy alkáliföldfémhidrideket, például nátriumhidridet alkalmazhatunk. Ilyenkor azonban az alkilhalogenidet csak akkor adjuk hozzá a reakciókeverékhez, amikor az alkálifémhidrid, illetve az alkáliföldfémhidrid a IV általános képletű kiindulási vegyülettel már teljesen reagált. A reakció hőmérséklete 0 és 80 °C között lehet. Az előzőekben ismertetett mindkét eljárás végrehajtása előtt némely esetben ajánlatos a II vagy IV általános képletű vegyületekben levő 4-hidroxilcsoportot védőcsoporttal védeni; ilyenkor az átalakulás befejeződése után ezt a védőcsoportot újra eltávolítjuk. így például előnyös a 4-hidroxilcsoportok éterezése, ezeket a hidroxilcsoportokat ismert módon a megfelelő alkoxi- vagy fenilalkoxicsoportokká, például 1—8 szénatomos alkoxicsoportokká vagy összesen 7—10 szénatomot tartalmazó fenilalkoxicsoportokká alakítjuk át, és a reakció után ezeket a védőcsoportokat például ásványi savban, így hidrogénbromidban 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten való melegítéssel lehasítjuk ; vagy bórtrihalogenidet, például bóríribromidot iners oldószerben, például klórozott szénhidrogénben hozzáadva —80 és +80 °C közötti hőmérsékleten távolít]uk el a védőcsoportokat. Az I általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert módszerekkel szervetlen vagy szerves bázisokkal fiziológiailag elviselhető sókká alakíthatjuk. Bázisokként például alkálifémalkoholátokat, alkálifémhidroxidokat, alkáliföldfémhidroxidokat, trialkilammóniumhidroxidokat, alkilaminokat, előnyösen aminopolialkoholokat, különösen N-metil-D-glukamint használha- 5 tunk. Azok a kiindulási vegyületekként szolgáló II általános képletű észterek, amelyek képletében X alkoxi-, fenilalkoxi-, vagy fenoxiesoportot jelent, ismert vegyületek, és például az 1 943 265 számú német szövetségi köztársa- 10 sági nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett módszerrel állíthatók elő (lásd még a 3 591 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást); e szerint például az ismert 3-oxo-l,2-benzizotiazol-2(3H)-ecetsavészter-l,l-dioxidból (Chem. Bér. 30, 1267 [1897]) indu- 15 lünk ki, és szerves poláris oldószerben, például dimetilszulfoxidban vagy dimetilformamidban reagáltatva, alkálifémalkoholátot, például nátriumetanolátot adunk hozzá. Ezáltal átrendeződési reakció következik be, és megsavanyítás után a megfelelő II általános képletű ész- 20 ter keletkezik — ennek képletében R, hidrogénatomot jelent —. Ha ennek az észternek a 2-helyzetében az Rj jelentésű, egyéb, említett csoportokat be akarjuk vezetni, akkor ezt legelőnyösebben egy alkilhalogenid, célszerűen alkiljodid segítségével hajthatjuk végre; azalki- 25 lezés bázis jelenlétében megy végbe. Azok a II általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek képletében X aminocsoportot vagy szubsztituált aminocsoportot jelent, az irodalomból ismertek; és például az 1 943 265 számú német szövetségi köztársa- 30 sági nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett módszer szerint (lásd még a 3 591 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást) a II általános képletű 4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsavészter-l,l-dioxidból állíthatók elő úgy, hogy ezt egy NH2-R4 általá- 35 nos képletű aminnal — ebben a képletben R4 hidrogénatomot, 1—8 szénatomos alkilcsoportot, 3—10 szénatomos cikloalkilcsoportot, összesen 7—10 szénatomot tartalmazó fenilalkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent — iners oldószerben, például dimetilszulfoxidban vagy 40 terc-butanolban 20 és 200 °C közötti hőmérsékleten reágáltatjuk. Azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X halogénatomot jelent, például úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő 4-hidroxi- vagy 4-alkoxi- 45 -2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-l,l-dioxidot oldószerben, például benzolban vagy dimetilaformamidban a reakciókeverék forráspontjáig terjedhető hőmérsékleten tionilkloriddal reagáltatunk. A III általános képletű vegyületek az irodalomból 50 szintén ismertek [Erlenmeyer, H. ; Herzfeld, Z. ; és Prijs. B„ Helv. Chim. Acta 38, 1291 (1955)]; [Kulkarni, D. K.; és Shirsat, M. V., J. Sei. és Ind. Research (India), 188, 411 (1959)]; [C. A. 54, 14230 d (I960)]. A IV általános képletű kiindulási vegyületeket például 55 olyan II általános képletű 4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsavészter-l,l-dioxidbóI állíthatjuk elő, amelynek képletében R, hidrogénatomot jelent, úgy hogy e8>' III általános képletű aromás aminnal alkalmas szerves iners oldószerben 20 és 180 °C közötti hőmérsékleten 60 reagáltatunk. Amint az előzőekben említettük, az I általános képletű 4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l'd|' oxidoknak és szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott fiziológiailag elviselhető sóiknak értékes farmakológia1 65 tulajdonságaik vannak. Ezek a vegyületek erős gyuUa-2
