175815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino- 2,2-dimetil- 3- (5-tetrazolil)- penam acilezett származékainak előállítására
3 175815 4 karbonsavszármazékkal — ahol n jelentése 1 vagy 0 — acilezzük és szükség esetén a tetrazolil védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben a terméket gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk át. A szakember előtt ismert módon a Vili illetve a IX általános képletű vegyületek, melyekben n 1-et vagy 0-t jelent, acilezési reakció segítségével állíthatók elő. Ilyen módszert alkalmazva a találmány szerinti antibiotikus vegyületek előállítása a közbenső termék izolálásával vagy anélkül hajtható végre. A találmány szerinti egyik módszer értelmében a II általános képletű vegyületeket a III képletü 6-/D-2- -amino-2-[4-hidroxi-fenil]-acetamido/-2,2-dimetil-3-(5- -tetrazolil)-penam IV általános képletü alkalmas karbonsav — ahol Z1 jelentése a fenti — aktivált származékával való acilezés útján állítjuk elő. A szakember előtt érthető módon a IV általános képletű karbonsavak, ahol Z1 b általános képletű csoportot jelent, nehezen izolálhatok, mivel hajlamosak a spontán dekarboxileződésre. E vegyületek különböző aktivált származékai azonban standard módszerekkel könnyen előállíthatók. Az acilezést úgy hajtjuk végre, hogy a III általános képletű vegyületet vagy sóját a IV általános képletű karbonsav aktív származékával érintkeztetjük alkalmas oldószerrendszerben. Szokásosan használt aktivált származékok a savhalogenidek, mint például savkloridok. Jellemző acilezési eljárásnál mintegy 1 mólekvivalens savkloridot adunk az oldószerben, mint klórozott szénhidrogénben, például kloroformban vagy metilén-kloridban; éterben, például tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxi-etánban; észterben, például etil- vagy butil-acetátban; kisszénatomszámú alifás ketonban, például acetonban vagy metil-etil-ketonban; vagy tercier amidban, például N,N-dinietil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban feloldott III általános képletű vegyülethez vagy sójához, —40° és 30 °C, előnyösen —10° és 10 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben mintegy 1 mólekvivalens savmegkötő reagens, például trietil-amin, piridin vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében. A reakció rövid idő alatt, körülbelül 1 óra alatt lezajlik. A III általános képletű vegyületek savhalogeniddel való acilezésére alkalmas másik hasznos eljárásnál vizes oldószerrendszert alkalmazunk. Ennél az eljárásnál (Schotten—Baumann eljárás) a kiindulóanyagot vízben, vagy víz és egy másik közömbös oldószer elegyében oldjuk és savhalogenidet adunk ehhez az oldathoz környezeti vagy ennél valamivel alacsonyabb hőmérsékleten, miközben az oldat pH-ját a hozzáadás alatt és után körülbelül pH 6,0—9,0 között tartjuk. A IV általános képletű karbonsavak aktivált származékai közül az aktív észtereket is alkalmazhatjuk. Ilyen aktív észterek például a p-nitro-fenil- és a 2,4,5-triklór-fenil-észterek ; tioészterek, mint tiol-fenil- és tiol-metil-észterek; és N-hidroxi-észterek, mint N-hidroxi-szukcinimid- és N-hidroxi-ftálimíd-észterek. Az észterek jól kidolgozott módszerekkel állíthatók elő és az acilezés kényelmesen végrehajtható olyan módon, hogy az aktív észtert és a III általános képletű vegyületet vagy sóját dipoláris protonmentes oldószerben, mint N,N-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban vagy N-metil-pirrolidonban oldjuk. Az oldatot néhány óráig, például éjszakán át környezeti hőmérsékleten tartjuk, majd a terméket standard módszerekkel izoláljuk. Sok esetben az eljáráshoz használt aktív észter a megfelelő savaziddal vagy az imidazol- vagy triazol-amiddal helyettesíthető. Abban a speciális esetben, ha Z1 a képletű csoportot jelent, a IV általános képletű karbonsav aktivált származékaként vegyes anhidridet használunk. Jellemzően a 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsav karboxilátsóját mintegy 1 mólekvivalens klórhangyasav-(rövidszénláncú)-alkilészterrel kezeljük a reakcióra nézve közömbös, protonmentes szerves oldószerben, —20 °C és 20 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül 0 °C-on. Alkalmas sók az alkálifémsók, mint nátrium- és káliumsók, és tercier aminsók, mint trietil-amin, tributil-amin, N-ctil-piperidin, N,N-dimetil-anilin, N-metil-morfolin és piridinsók; alkalmas oldószer például a kloroform, metilén-klorid, acetonitril, tetrahidrofurán, dioxán és N,N-dimetil-formamid. Az így képződött vegyes karbonsavanhidridet szokásosan in situ használjuk a III általános képletű vegyület acilezésére. Ezt általában a prcformált vegyes anhidrid és a III általános képletű vegyület oldatának az elegyítése útján hajtjuk végre. Az acilezéshez szokásosan körülbelül — 30 °C és 20 °C közötti hőmérsékletet, előnyösen mintegy —10 °C-t alkalmazunk és a reakció szokásosan néhány óra alatt lezajlik. A legtöbb esetben a vegyes anhidridet és a III általános képletű vegyületet 1: 1 mólarányban érintkeztetjük. III általános képletű vegyületet 4-hidroxi-I,5-naftiridin-3-karbonsavval úgy is acilezhetünk, hogy a III általános képletű vegyületet 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsawal reagáltatjuk ismert peptidkötésképző anyagok jelenlétében. Ilyen anyagok közé tartoznak a karbodiimidek, például diciklohexil-karbodiimid és l-etil-3- -(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid, alkoxi-acetilének, például metoxi-acetilén és etoxi-acetilén, és N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin. A reakciót alkalmas oldószerben hajtjuk végre, amely feloldja a reagenseket, de nem hat károsan a kiindulóanyagokra vagy a termékre; ilyen oldószer például az acetonitril, N,N-dimetil-formamid és N-metil-pirrolidon. Egy második, találmány szerinti módszerrel a II általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az V képletű 6-amino-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penamot a VI általános képletű karbonsav — ahol Z1 jelentése a fenti — aktivált származékával acilezzük. A VI általános képletű savat a 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsav aktiválására leírt bármelyik módszerrel aktiváljuk és az acilezést a III általános képletű vegyület 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsav aktivált származékával történő acilezésére leírt bármilyen eljárással végrehajthatjuk. A VI általános képletű savakat úgy állítjuk elő, hogy 2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-ecetsavat Z1—COOH általános képletű sav aktivált származékával acilezzük. Megjegyzendő, hogy a III vagy V képletű vegyületek acilezési eljárásánál a tetrazolgyűrű hidrogénatomjai, a primer aminocsoportok hidrogénatomjai és a III általános képletű vegyület fenolos hidroxilcsoportjának hidrogénatomja trialkil-szilil-csoportokkal helyettesíthető. E trialkil-szílíl-csoportokat azután eltávolítjuk és az acilezés végén hidrogénnel helyettesítjük egyszerűen úgy, hogy a terméket rövid ideig protontartalmú oldószerrendszernek, mint víznek vagy kisszénatomszámú alkanolnak, például metanolnak vagy etanolnak tesszük ki. A kiindulóanyagok könnyű hozzáférhetősége miatt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
