175793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az SF-837-M1 antibiotikum 9,3,"4"-triacilésztereinek előállítására

7

175793

8

4. A 9-acetil-4'-izovaleril-3'-propionil-SF-837-M1 oly (II) általános képletű vegyület, amely R, helyén acetil-, R, helyén izovaleril- R4 helyén pedig propionil-csoportot tartalmaz; lényegileg semmi keserű ízt nem mutat; színtelen amorf termék, amely 135—140 °C-on olvad. Ez a vegyület 9-acetil-4'-depropionil-4’-izovaleril-3'-propionil-SF-837 vegyületnek is nevezhető.

5. A 9,3'-dipropionil-4"-acetil-SF-837-M, oly (II) általános képletű vegyület, amely R, és R4 helyén egyaránt propionil-, Rj helyén pedig acetil-csoportot tartalmaz. A vegyületnek lényegileg nincs semmi keserű íze; színtelen kristályos termék, amely bomlás közben 205—208 °C-on olvad. A vegyület 9,3"-dipropionil-4'-depropionil-4"-acetil-SF-837 vegyületnek is nevezhető.

6. A 9-acetil-3',4'-dipropionil-SF-837-M( oly (II) általános képletű vegyület, amely R, helyén acetil-, Rj és R4 helyén pedig propionil-csoportot tartalmaz; lényegileg nincs keserű íze; színtelen kristályos anyag, amely 222—224 °C-on olvad. Ez a vegyület 9-acetil-3'-propionil-SF-837 vegyületnek is nevezhető.

7. A 9,3",4''-tripropionil-SF-837-M1 oly (II) általános képletű vegyület, amely R,, R3 és R4 helyén egyaránt propionil-csoportot tartalmaz; a vegyület 150—160 °C- on olvadó színtelen amorf anyag. Kristályosítás esetén színtelen kristályokat képez, amelyek 195—197 °C-on gyenge elszíneződés közben olvadnak. Ez a termék 9,3'-dipropionil-SF-837 vegyületnek is nevezhető.

Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható (II) illetőleg (II') általános képletű 9,3",4"-trialkanoil-SF-837-M, vegyületek nagy antibakteriális aktivitással rendelkeznek mind Gram-negatív, mind Grampozitív baktériumokkal szemben, amely legalábbis eléri az SF-837 antibiotikum antibakteriális hatását. Ezek a vegyületek ugyanolyan módon használhatók a gyógyászatban antibakteriális szerekként, mint az ismert SF-837 antibiotikum vagy a 9,2'-diacetil-SF-837 és 9- -monoacetil-SF-837 vegyületek, de mindezekkel az ismert antibakteriális hatású szerekkel szemben azzal a fontos előnnyel rendelkeznek, hőgy mentesek az említett ismert vegyületek kellemetlen keserű ízétől és így minden kellemetlen mellékhatás nélkül alkalmazhatók orális beadásra szolgáló folyékony gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. Emellett a (II) illetőleg (II') általános képletű 9,3',4'-trialkanoil-SF-837-M| vegyületek gyógyászati hatása — Staphylococcus aureus mikroorganizmussal intraperitoneális úton fertőzött egereken orális beadással vizsgálva — nagyobb, mint az eredeti SF-837 antibiotikumé.

A találmány szerinti eljárással előállított új antibakteriális hatóanyagok antibakteriális spektrumát az eredeti SF-837 vegyület, valamint a 9,2'-diacetil-SF-837 és 9- -monoacetil-SF-837 vegyületek antibakteriális spektrumával összehasonlítva az alábbi 1. táblázat mutatja. E táblázatban az alkalmazott új vegyületeket számokkal jelöltük meg; a következő vegyületek szerepelnek a táblázatban;

1. sz. vegyület:

9,4‘-diacetil-3 '-propionil-SF-837-M !,

2. sz. vegyület:

9,3 '-diacetil-4',-propionil-SF-837-M t,

3. sz. vegyület:

9-acetil-4'-izobutiril-3'-propionil-SF-837-M1,

4. sz. vegyület:

9-acetil-4'-izovaleril-3'-propionil-SF-837-M1,

5. sz. vegyület:

9,3'-dipropionil-4"-acetil-SF-837-M|,

6. sz. vegyület :

9-acetil-3",4"-dipropionil-SF-837-M,,

7. sz. vegyület:

9,3",4"-tripropionil-SF-837-M|.

Ugyancsak vizsgáltuk a fent felsorolt vegyületek minimális gátló koncentrációit a vizsgálatok során alkalmazott különféle kórokozó mikroorganizmusokkal szemben. A minimális gátló koncentráció meghatározását a szokásos standard sorozatos hígítási módszerrel végeztük, inkubációs közegként „Brain Heart Infusion” tápközeget alkalmaztunk. A vizsgált mikroorganizmusok fejlődését, illetőleg a fejlődés gátlását 37 °C hőmérsékleten történő 14 órai inkubáció után állapítottuk meg. A kapott eredményeket mcg/ml egységekben kifejezve, szintén az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze.

A találmány szerinti eljárással előállított (II) illetőleg (II') általános képletű vegyületek kurativ hatását Staphylococcus aureus 209P mikroorganizmussal fertőzött egéren vizsgáltuk. Az új vegyületek jellemző képviselőiként a fentebb felsorolt 1—7. sz. 9,3",4"-trialkanoil-SF-837-Mj vegyületeket alkalmaztuk és a kapott eredményeket az SF-837, 9,2'-diacetil-SF-837 és 9-monoacetil-SF-837 vegyületekkel ugyanilyen körülmények között kapott eredményekkel hasonlítottuk össze. A vizsgálatok módszere a következő volt : a patogén Staphylococcus aureus 209P mikroorganizmust 5%-os vizes gyomor-mucin-oldatban szuszpendáltuk és ezt a szuszpenziót intraperitoneális injekcióban adtuk be az egereknek, az említett mikroorganizmus-törzs LD50 adagját százszorosán meghaladó adagban. Az így fertőzött egereket 10—10 egérből álló csoportokba osztottuk. A vizsgálandó vegyületeket vizes 2%-os arabmézga-oldatban szuszpendáltuk és 100 mg/kg vagy 200 mg/kg adagban orálisan adtuk be a fertőzött egereknek, közvetlenül a fertőző baktérium-szuszpenzióval történő beoltás után.

Az így kezelt egereket hét napig tartottuk megfigyelés alatt; a vizsgálandó vegyület beadása utáni hetedik napon csoportonként megszámláltuk a túlélő egereket. Az így kapott eredményeket — a túlélő egerek számarányában kifejezve az alábbi II. táblázatban foglaltuk össze.

A táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (II) illetőleg (IP) általános képletű vegyületek sorában elsősorban a 2. sz. vegyület, vagyis a 9,3'’-diacetil-4"-propionil-SF-837-M1 bizonyult kiemelkedő hatásúnak (ez a vegyület 9,3"-diacetil-SF-837 vegyületnek is nevezhető).

II. táblázat

Túlélő egerek aránya az

Vizsgált vegyület

egyes csoportokban

Adag:

Adag:

100 mg/kg

200 mg/kg

1. sz. vegyület

6/10

10/10

2. sz. vegyület

8/10

10/10

3. sz. vegyület

4/10

10/10

4. sz. vegyület

0/10

3/10

5. sz. vegyület

4/10

8/10

6. sz. vegyület

6/10

10/10

7. sz. vegyület

5/10

10/10

SF-837

0/10

6/10

9,2'-diacetjl-SF-837

0/10

6/10

9-monoacetil-SF-837

5/10

8/10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4