175783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo[d]tiazol-származékok előállítására
3 175783 4 don úgy állítjuk elő, hogy az (1) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben valamely savval reagáltatjuk. A következő példákkal az (1) és (11) általános képletű vegyületek előállítását illusztráljuk. 1. példa a) Etil-3-bróm-4-oxo-pimelát előállítása (III) ni -1, n=2 115 g (0,5 mól) etil-4-oxo-pimelátot 150 ml etiléterben feloldunk és 80 g (0,5 mól) brómot adunk hozzá keverés közben. Miután a bróm teljesen elreagált, az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot semlegesre mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ezt a nyers terméket használjuk fel a további reakciókhoz. b) 2-Metil-5-etoxikarbonilmetil-4-(2-etoxikarbonil-etil)-tiazol előállítása (V) m=l, n=2, R=—CH3 Az a) lépésben kapott nyers terméket 150 ml vízmentes etanolban feloldjuk 37,5 g (0,5 mól) tioacetamiddal együtt. Az elegyet 70 óráig keverjük szobahőmérsékleten, majd az etanolt ledesztilláljuk és a maradékot vízzel és etiléterrel felvesszük. Az éteres fázist ismételten extraháljuk 2 N kénsavval, majd egyesítjük a vizes fázissal. Az utóbbi pH-ját 7-re beállítva olaj válik ki, amelyet éterrel extrahálunk és csökkentett nyomáson ledesztillálunk. Forráspont (0,2)= 135—140 °C. Súly: 78,5 g. Összesített kitermelés: 54%. c) 2-Metil-7-ctoxikarbonil-6-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[d]tiazoI előállítása (VI) m=l, n=2, R=—CH3 Friss éteres nátrium-etoxid-oldatot készítünk úgy, hogy 5,7 g (0,248 g atomsúly) nátriumot oldunk 200 ml vízmentes etanolban, majd az alkohol elpárologtatása után visszamaradt anyagot 200 ml vízmentes éterben feloldjuk. A b) pont szerint előállított anyag 70,5 g-ját (0,248 mól) adjuk hozzá ezután. Az elegyet szobahőmérsékleten 40 óráig keverjük, majd 15 g (0,250 mól) ecetsavat adunk hozzá és az egészet szárazra pároljuk. A maradékot vízzel és etilacetáttal felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük és ledesztilláljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Forráspont (0,3)= 135—140 °C (gyengén bomlik). Kitermelés: 95%. Az etoxikarbonil-csoport helyzete elvileg lehet a 7-es szénatomon (A) képlet vagy az 5-ös szénatomon (B) képlet, a Dieckmann-féle gyűrűzárási reakció irányától függően. E két lehetőség közt az NMR spektrum segítségével döntünk. Eszerint ugyanis a —COOC2H5-csoportot viselő szénatomon elhelyezkedő izolált proton nincs kötésben, ami az (A) képletet bizonyítja. d) 2-MetiI-6-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[d]tiazoI (VII) m= 1, n=2, R = —CH3 A c) pont szerint előállított keto-észter 10 g-ját (0,042 mól), valamint 100 ml N sósavat melegítünk együtt 24 óráig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Csontszénnel való színtelenítés után az oldat pH-ját 5-re állítjuk be és etil-acetáttal ismételten extraháljuk. Az oldószer elpárologtatása után 6 g (86%) olajat kapunk, amely átkristályosodik. Op.: 95—96 °C. e) 2-Mctil-6-amino-4,5,6,7-tctrahidro-bcnzo[d]tiazol-hidroklorid előállítása (II) m=l, n=2, R=—CH3, R' = H, X=C1 A d) pont szerint előállított anyagból feloldunk 9 g-ot (0,054 mól) 200 ml etanolban és az oldatot 20 g ammóniát és 5 g Raney nikkelt tartalmazó autoklávba viszszük. Az autoklávot feltöltjük hidrogénnel 55 bar össznyomásig és 2 óra hosszat 100 °C-on tartjuk. Lehűlés után a katalizátort leszűrjük és az alkoholt clpárologtatjuk. A visszamaradó olajat frakcionáljuk. Forráspont: 110—130 °C. A kapott bázist karbonát alakjában tisztítjuk úgy, hogy annak éteres oldatán széndioxidot buborékoltatunk keresztül. A kicsapódott karbonátot vákuumban szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A bázist 15 Hgmm nyomáson 100 °C-on történő melegítéssel szabadítjuk fel. Forráspont: 120—130 °C. Tekintve, hogy a vegyület nagyon könnyen oxidálódik, rögtön hidrokloriddá alakítjuk úgy, hogy éteres oldatához a sztöchiometrikus értéknél valamivel kevesebb vízmentes sósavat adunk. Op.: 225 °C (bomlik). Összesített kitermelés: 67%. 2. példa 2-Metil-6-metilamino-4,5,6,7-benzo[d]tiazol előállítása (1) m= 1, n=2, R'=—CH3, R = — CH3 Az 1. példa d) pontja szerint előállított anyagból 10 g-ot (0,062 mól) feloldunk 200 ml etanolban, majd 20 g metilamint és 5 g Raney-nikkelt adunk hozzá és a kapott elegyet autoklávban 55 bar nyomáson hidrogénezzük az 1. ej példában leírt feltételek mellett. Az oldószer elpárologtatása után kapott bázis forráspontja 86—88 °C. Kitermelés: 72%. A bázist kvantitatíve hidrokloriddá alakítjuk vízmentes HC1 segítségével éteres oldatban [(H), m = l, n=2, R=R'=—CH3, X=C1]. Op.: 260 °C (bomlik). 3. példa a) 5-Etoxikarbonilmetil-4-(2-etoxikarboni!-etil)-tiazol (V) m=l, n=2, R=H Az 1. példa a) lépése szerint előállított etil-3-bróm-4- -oxo-pimelát 212,5 g-ját (0,68 mól) feloldjuk 380 ml vízmentes etanolban és 41,6 g (0,68 mól) frissen készített tioformamidot adunk hozzá. A kezdeti exoterm reakció után az elegyet 20 óráig szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot éterrel felvesszük. Az előállítani kívánt termék éterben oldhatatlan hidrobromidját vákuum segítségével szűrjük, kis mennyiségű vízben feloldjuk és az oldat pH-ját telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal 6-ra állítjuk be. A bázist etilacetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson desztilláljuk. 84 g terméket kapunk (45%), melynek forráspontja 139—148 °C, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
