175729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-prosztaglandinok előállítására

13

175729

14

mellett, vízmentes dimetilszulfoxidban 1,75 g frissen szublimált kálium-terc-butilátot adunk. A képződött sötétvörös színű ilid-oldathoz 770 mg 2-{3a,5a-dihidroxi-(3x-dioxanil-éter)-2fi-[2-bróm-(3S)-hidroxi-(3-dioxanil-éter)-4,4'-difluor-5-fenil-transz-1 -pentenil]-1 a-ciklopentil}-etanal-Y-laktolt 10 ml 1:1 dimetilszulfoxid—tetrahidrofurán keverékét oldva adjuk. Az elegyet 10 órán át keverjük, majd 30 ml vízzel hígítjuk, és a trifenilfoszfoxid eltávolítása céljából a vizes fázist etiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat 0,5 n nátriumhidroxiddal újra extraháljuk, majd eldobjuk. A vizes lúgos fázisokat egyesítjük, 2 n kénsavval 4,5 pH- értékre megsavanyítjuk, és etiléter—pentán 1: 1 arányú keverékével extraháljuk. A szerves fázisokat telített ammóniumszulfát-oldattal semlegesre mossuk, és szárazra pároljuk. 700 mg 18,19,20-trinor-17-fenil-16,16- -difluor- 13,14-dehidro-PGF2l-l 1,15-bisz(dioxanil-éter)-t kapunk. [a]D= — 0,6° (aceton).

A 2. vagy 3. példa szerint eljárva és az alábbi aldehidekből kiindulva :

2-{3a,5a-dihidroxi-2ß-[2-br0m-(3S)-3-hidroxi-4(R,S)-fluor-transz-l-oktenil]-la-ciklopentil}-etanal-y-laktol,

2-{3a,5a-dihidroxi-2ß-[2-bröm-(3S)-3-hidroxi-4R-fluor-4S-metil-transz-1 -oktenil]- la-ciklopentil}-etanal-Y-laktol és 4R-metil-4S-fluor-izomerje, 2-{3a,5a-dihidroxi-2f}-[2-bróm-(3S)-3-hidroxi-4,4-difluor-transz-l-oktenil]-la-ciklopentil}-etanal-Y-laktol,

2-{3a,5a-dihidroxi-2B-[2-bróm-(3S)-3-hidroxi-4(R,S)-fluor-transz-1 -nonenil]- la-ciklopentil}-etanal-Y-laktol,

2-{3a,5a-dihidroxi-2B-[2-bróm-(3S)-3-hidroxi-4S-fluor-4R-metil-transz-1 -nonenil]-1 a-ciklopentil}-etanal-Y-laktol és 4S-metil-4R-fluor-izomerje, 2-{3a,5a-dihidroxi-2á-[2-bróm-(3S)-3'hidroxi-4,4-difluor-transz-l-nonenil]-l«-ciklopentenil}-etanal-Y-laktol,

2-{3a,5a-dihidroxi-2B-[2-bróm-(3S)-3-hidroxi-4(R,S>-fluor-transz-l-decenil]-la-ciklopentil}-etanal-Y-laktol,

2-{3a,5a-dihidroxi-23-[2-bróm-(3S)-3-hidroxi-4,4-difluor-transz-l-decenil]-la-ciklopentil}-etanal-Y-laktol,

2- {3a,5a-dihidroxi-2 ß-[2-br0m-(3S)-3-hidroxi~4S-fluor-5-ciklopentil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-etanal-y-laktol,

2-{3a,5a-dihidroxi-2ß-[2-bröm-(3S)-3-hidroxi-4,4-difluor-5-ciklopent il-transz-1 -pentanil]-1 a-ciklopentil }-etanal-y-laktol,

2-{3a,5a-dihidroxi-2ß-[2-bröm-(3S)-3-hidroxi-4(R,S)-fluor-5-ciklohexil-transz-l-pentanil]-la-ciklopentil}-etanal-Y-laktol és az egyes 4S-fluor- és 4R-fluor-izomerek,

2-{3ot,5a-dihidroxi-2fi-[2-bróm-(3S)-3-hidroxi-4,4-difluor-5-ciklohexil-transz-1 -pentenil]-1 a-ciklopentil}-etanal-Y-laktol,

2-{3a,5a-dihidroxi-2ß-[2-br0m-(3S)-3-hidroxi-4(R,S>-fluor-5-fenil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-etanal-Y*laktol,

2-{3a,5a-dihidroxi-2ß-[2-br0m-(3S)-3-hidroxi-4,4-difluor-5-fenil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentiI}-etanal-Y-laktol,

2-{3a,5a-dihidroxi-2ß-[2-brom-(3S)-3-hidroxi-4(R,S)-fluor-4-(4'-fluor)-fenil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-etanal-Y-laktol,

2-{3a,5a-dihidroxi-2p-[2-bróm-(3S)-3-hidroxi-4(R,S)-fluor-4-(3'-klór)-fenil-transz-1 -pentenil]- la-ciklopentil}-etanal-Y-laktol,

2-{3a,5x-dihidroxi-2ß-[2-br0m-(3S)-3-hidroxi-4(R,S)-í!uor-4-(3'-trifluormetil)-fenil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-etanal-Y-laktol, a következő vegyületeket kapjuk ll,15-bisz(THP-éter) vagy 11,15-bisz(dioxanil-éter) alakjában :

13.14- dehidro-16(R,S)-fluor-PGF2 „ (THP-éter) [*]D=

= +2°,

13.14- dehidro-16S-metiI-16R-fluor-PGF2a és 16S-fluor-16R-metil-izomerje (DIOX-éterek), [a]D=

= + 1,8° ill. 3,2°,

13.14- dehidro-16,16-difluor-PGF2 a (THP-éter), [a]D= = -18°,

13.14- dehidro-16,16-difluor-20-metil-PGF2 , (THP-éter), [«]d=-12°,

13.14- dehidro-16S-fluor- 16R,20-dimetil-PGF2 x és 16R-fluor-16S-metil-izomerje (THP-éterek), [a]D= +14°

ill. 13,5°,

18.19.20- trinor-16(R,S)-fluor-17-(3'-klór)-fenil-13,14- -dehidro-PGF2l (DIOX-éter), [a]D= -4°,

18.19.20- trinor-16(R,S)-fluor-16-(3'-trifluormetil)-fenil-13,14-dehidro-PGF2^ (DIOX-éter), [a]D= -6°, amelyekben az acetálokat a 3. példa szerint megbontjuk, és így kapjuk a következő szabad hidroxisavakat :

13.14- dehidro-16(R,S)-fluor-PGF2a, M+ 370, M+— —H20 352, M+—3 H20=316m/e,

13.14- dehidro-16S-metil-16R-fiuor-PGF2lés 16S-fluor-16R-metil-izomerje, M+ = 384 m/e,

13.14- dehidro-16,16-difluor-PGF2a, M+ = 388 m/e,

13.14- dehidro-16,16-difluor-20-metil-PGF2)t, M+ 402 m/e,

13.14- dehidro-16S-fluor-16R,20-dimetil-PGF2a és 16R-fluor-16S-metil-izomerje, M+ 398 m/e,

13.14- dehidro-16(R,S)-fluor-20-metil-PGF2ai, M+ 384 m/e,

13.14- dehidro-16(R,S)-fluor-20-etil-PGF2ll, M+ 398 m/e,

13.14- dehidro-16,16-difluor-20-etil-PGF2at, M+ 416m/e,

18.19.20- trinor-17-ciklopentil-16S-fluor-13,14-dehidro-PGF2i, M+ 396 m/e,

18.19.20- trinor-l7-ciklopentil-16,l6-difluor-l3,l4-dehidro-PGF2l, M+ 414 m/e,

18.19.20- trinor-17-ciklohexil-16(R,S)-fluor-13,14-dehidro-PGF2a, és az egyes 16S-fluor- és 16R-fluor-izomerek, M+410 m/e,

18.19.20- trinor-17-ciklohexil-16,16-difluor-13,14-dehidro-PGF2ll, M+ 428 m/e,

18.19.20- trinor-17-fenil-16(R,S)-fluor-13,14-dehidro-PGF2., M+ 404 m/e,

18.19.20- trinor-17-fenil-16,16-difluor-13,14-dehidro-PGF2a, M+ 422 m/e,

18.19.20- trinor-16(R ,S)-fluor-17-(4'-fluor-fenil)-13,14- -dehidro-PGF2a[, M+ 422 m/e,

13.14- dehidro-16(R,S)-fluor-20-metil-PGF2l (DIOX-éter),[a]D=+2°,

13.14- dehidro- 16(R,S)-fluor-20-etil-PGF2 . (DIOX-éter), [a]D=-4°.

13.14- dehidro-16,16-difluor-20-etil-PGF2 „ (THP-éter).

[«]d=-12°.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7