175729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-prosztaglandinok előállítására
9 175729 10 Soc. 90, 3247 (1968)] és E. J. Corey és G. K. Kwiatkowsky [J. Am. Chem. Soc. 88, 5654 (1966)] módszerével állíthatjuk elő. A XIV általános képletű foszfonátot előnyösen úgy állítjuk elő, hogy litiummetilfoszfonátot egy adott esetben szubsztituált alifás sav rövidszénláncú alkilészterével reagáltatunk. Ha az alifás sav tartalmaz aszimmetrikus szénatomokat, akkor használhatjuk a racém savat vagy egyik optikai antipódot. Az adott esetben szubsztituált alifás sav rövidszénláncú alkilészterét a szokott módszerekkel állíthatjuk elő. A XII általános képletü foszfonátkarbaniont — ahol X halogénatom — alternatív módon in situ is előállíthatjuk úgy, hogy egy XII általános képletű foszfonátkarbaniont — ahol X hidrogénatom, Rb, R6, R7 és n a fenti jelentésűek — 1 ekvivalens halogénezőszerrel, így N-klór-acetamiddal, N-klór-szukcinimiddel, N-bróm-szukcinimiddel, N-bróm-acetamiddal, N-bróm-kaprolaktámmal vagy N-jód-szukcinimiddel reagáltatunk. Az V általános képletű halogén-laktonoknak — ahol A'jelentése —CH—CX----a fenti módszerekkel történő előállítása során mindkét vegyületfajta képződik, vagyis ahol a 13-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és a 14-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó halogénatom (prosztaglandin számozás) transz-helyzetben van (geometriai transz-izomerek), és ahol az említett atomok cisz-helyzetben vannak (geometriai cisz-izomerek). A geometriai transz-izomereket sokkal nagyobb százalékban (92—95%) kapjuk, mint a cisz-izomereket (5-8%). Az VA általános képletű geometriai transz-izomerek az VB általános képletű geometriai cisz-izomerektől könnyen megkülönböztethetők, mivel a két izomer HA viniles protonja eltérő helyzetekben rezonál, és a Ha viniles proton és a HB proton kölcsönhatásából származó kapcsolási állandók igen különbözőek (9 Hz a transz-izomernél, illetve 10,2 Hz a cisz-izomemél). Mind a transz-izomerek, mind a cisz-izomerek köztitermékek a találmány szerinti 13,14-dehidro-prosztaglandinok szintéziséhez. A II általános képletű laktolt, ahol A' jelentése —C=C—, előállíthatjuk egy olyan II általános képletü laktol dehidrohalogénezésével, ahol A' jelentése —CH=CX-, ahol X bróm-, klór- vagy jódatom. A dehidrohalogénezést végezhetjük aprotikus oldószerben, előnyösen dimetilszulfoxidban, dimetilformamidban vagy hexametilfoszforamidban, bázissal, így előnyösen kálium-terc-butiláttal, alkálifémamiddal vagy a CH3— —SO—CH2(_) anionnal kezelve. A leírásban szereplő köztitermékek : 1. a XV általános képletű vegyületek, ahol Z jelentése OH =»C=0 vagy >C , R4" és R, egyike hidrogén- H atom és a másik a lánchoz éteres oxigénatommal kapcsolódó ismert védőcsoport, vagy ha Z jelentése >C= =0, akkor R4'és R, együtt oxocsoportot is jelenthet, és Y, A', R6, R7 és n a fent i jelentésűek ; 2. A XVI általános képletű vegyületek, ahol Y hidroxilcsoport, vagy a gyűrűhöz éteres oxigénatommal kapcsolódó ismert védőcsoport, R4 és R5’ egyike a lánchoz éteres oxigénatommal kapcsolódó ismert védőcsoport és a másik hidrogénatom, R, és R2 egyike hidrogénatom és a másik hidroxil- vagy aciloxicsoport, vagy R( és R2 együtt oxocsoportot jelentenek, és R, R*, R7, A és n a fenti jelentésűek. Az I általános képletű vegyületek azonos terápiás célokra használhatók mint a természetes prosztaglandinok, tekintetbe véve azonban azt az előnyt, hogy a 15-prosztaglandin-dehidrogenáz enzim részére — amely, mint ismeretes, a természetes prosztaglandinokat gyorsan inaktiválja — nem szubsztrátumok, terápiás hatásuk sokkal szelektívebb. Az I általános képletű vegyületek nagymértékben gátolják a fenti enzim által a természetes prosztaglandinoknak mint szubsztrátumoknak a felhasználását. Azok az I általános képletű vegyületek, amely képletében R2 és R3 hidroxilcsoportok, különösen jó luteolitikus hatással rendelkeznek, vagyis használhatók mint vetélést előidéző szerek, amint azt az I. táblázat szemlélteti. A táblázatból kitűnik, hogy a 16-helyzetű szénatomon levő fluoratom a luteolitikus hatást nem változtatja meg, de ugyanakkor a méh izmainak összehúzóképességét csökkenti, így lehetővé teszi a két hatás közötti megoszlást, mivel azok az I általános képletü vegyületek, ahol Rt és R2 együtt oxocsoportot képeznek és R3 hidroxilcsoport, különösen erős luteolitikus és fekély elleni hatással rendelkeznek, amint azt a II. táblázat szemlélteti. A táblázatból kitűnik, hogy a fluoratom jelenléte a 16-helyzetű szénatomon növeli a fekély elleni hatást és jó luteolitikus hatással is rendelkezik, noha csökkenti a simaizmoknak, így tengerimalac csípőbelének és patkány méhének stimulálási kapacitását. I. táblázat Vegyüld Hatásarány patkányméhen Elvetéls patkányoknál* (vetélés száma/patkányok száma) PGF2ï í 0/10 18,19,20-trinor-17-ciklohexil-16--fluor-PGF2l 3,22 7/10 18,19,20-trinor-17-ciklohexíl-16- (S,R)-fluor-PGF2l 0,33 6/12 18,19,20-trinor-17-cf 1 •’ ;xil-13,14-dehidro-PGl i „ 10,59 10/10 18,19,20-trinor- 17-ciklohexil-13,14-dehidro-16(S,R)-fluor-pgf2i 3,29 10/10 * Ebben és a következő fogamzásgátlási kísérletekben valamennyi vegyületet szubkután adtuk be 2 mg/kg testsúly (0,2 ml/100 g testsúly) dózisokban nőstény patkányoknak a vemhesség 10. napján, miután a méhet megvizsgáltuk, és a benne levő magzatokat ugyanezen a napon megszámoltuk. Az állatokat a vemhesség 21. napján leöltük, és az elhalt magzatokat mint a vetélés számát feljegyeztük. II. táblázat Hatásarány Fekély Vetélések szá-Vegyüld patkány csípőbeién patkány méhen elleni hatás ma/patkányok száma pge2 í í í 0/10 18,19,20-trinor-17-ciklohexil-PGE2 0,27 0,75 0,40 0/10 18,19,20-trinor 17-ciklohexil- 16(S,R>fluor-PGE2 0,11 0,55 1,20 10/12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
