175697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-laktám-vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
39 175697 40 a visszamaradó vizes fázist egyszer etilacetáttal extraháljuk. A vizes oldatot lehűtjük 5 °C-ra, hideg etilacetátot rétegzünk rá, megsavanyítjuk, majd többször egymás után etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 20 térfogatrész metanolban és hozzáadunk 18,5 térfogatrész 1 mólos metanolos nátriumkaprilát-oldatot. A kapott oldathoz lassan hozzáöntünk 300 térfogatrész, 5% metanolt tartalmazó étert, ami a termék kiválását etedményezi. A terméket leszívatjuk, éterrel mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk. 8,2 súlyrész nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3 -{2,5-dimetil-pirrol-l-il}-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-penam-3-karboxilát keletkezik. Bomláspont: 215—220°C. IR-spektrum: (KBr): 1760, 1730, 1595, 1525, 1385, 1255 cm-1. NMR-spektrum (DC3OD): m7,3 (5H), s 5,68 (2H), s 5,53 (1H), AB 5,46 és 5,37 (2H), s 4,12 (1H), m centrum 3,85 (4H)-nál s 210 (3H), s 3,05 (3H), s 1,53 (3H), s 1,47 (3H), ppm (8). 44. példa Nátrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-{2,5-dimetil-pirrol-l-il}-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3- -acctoximetil-cef-3-em-4-karbonsav. Bomláspont: 190— 200 °C. NMR-spektrum (CD20D/D20): m 7,35 (5H), s 5,72 (2H), AB 5,50 és 4,88 (2H), AB 5,95 és 5,80 (2H), A2B2 3,92 és 3,80 (4H). s 2,12 (311), s 210 (3H), s 2,01 (3H) ppm (8). Valamennyi további protont elfedi az oldószercsúcs és a kicserélhető protonok jele. IR-spektrum (KBr): 1760, 1730, 1665, 1600, 1385, 1255, 1220 cm-1. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű ß-laktüm-vegyülctek, ahol B fenil-, hidroxifenil- vagy 1,4-ciklohexadicn-l-il-csoportot jelent, Y jelentése egy a) képletű vagy b) általános képletű csoport, amelyekben a karboxilcsoportot hordozó szénatom a íi-laktám-gyűrű nitrogénatomjához kapcsolódik és ahol a b) általános képletben T jelentése az alkilrészben 1—4 szénatomos alkilrésszel rendelkező alkanoiloxi-csoport, hidroxilcsoport vagy 5 egy—S—Hetképletűcsoport,amelyben Hét egy adott esetben metil- vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált, 5- vagy 6-tagú, heteroatomként nitrogén- és/vagy kén- és/vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt, előnyösen egy g) képletű illetve h), i) vagy j) 10 általános képletű csoportot jelent, ahol R1 és R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, míg R2 hidrogénatomot, metil- vagy trifluormetilcsoportot jelent és Z jelentése 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport, amelyen 15 egy benzol-gyűrű lehet kondenzálva, vagy 5- vagy 6-tagú, pszeudoaromás, heteroatomként nitrogénés/vagy kén- és/vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, előnyösen furil-, tiadiazolil-, piridilvagy pirimidil-gyűrű, amely adott esetben helyette- 20 sítve lehet egy vagy két metil-, izopropil-, szek-butil-, trifluormetil-, metilszulfonil-, metiltio-csoporttal vagy benztiazol-2-il-csoport, és C* a kiralitási centrumot jelöli, valamint ezen vegyülctek nem toxikus, gyógyászatilag 25 elviselhető sóinak előállításál a, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet, ahol B, C* és Y jelentése a fenti, vagy ezeknek a karboxil- vagy karboxil- és primer amino-csoportján szililezéssel védett származékait III általános képletű vegyületekkel, ahol Z jelen- 30 tése a fenti és W halogénatomot, azid-csoportot vagy egyéb nukleofug kilépő csoportot jelent, oldószer és adott esetben savmegkötő szer jelenlétében —20 °C-tól +50°C-ig terjedő hőmérsékleten reagáltatjuk és a kapott P-laktám-antibiotikumot, adott esetben a szilil- 35 -csoport(ok) lehasítása után, kívánt esetben nem toxikus, gyógyászatilag elviselhető sójává alakítjuk vagy a kapott sókból vagy szilil-észterekből kívánt esetben a savat felszabadítjuk. 40 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése antibiotikus hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több I általános képletű vegyületet és/vagy ezek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóját, ahol B, C*, Y és Z jelentése 45 az 1. igénypont szerinti, a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásos segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítménnyé készítünk ki. 29 db rajz, 82 képlettel A kiadásért felel : a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 81.674.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató 20
