175697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-laktám-vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 175697 26 Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-/5-izopropiltio-l,3,4-tiadiazol-2-il/-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino]-p-hidroxifenilacetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát (XXXII). Ezt a penicillint megkapjuk, ha 1,0 súlyrész Amoxicillin-trihidrátot az 1. példában leírt módon 0,77 súlyrész 1 -klórkarbonil-3-(5-izopropiltio-1,3,4-tiadiazol-2--il)-2-oxo-imidazolidinnal reagáltatunk. Kitermelés: 1,4 súlyrész cím szerinti vegyület. [i-laktám-tartalom : 89%. IR-spektrum (nujolban, a karbonil-tartományban): 1755, 1715, 1650 és 1585 cm-'-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=2s57—2,83 (2H), 3,08—3,34 (2H), 4,38—4,7 (3H), 5,83 (1H), 5,9 (széles 4H), 6,22 (szept. 1H), 8,4 (3H), 8,5 (3H) és 8,65 ppm-nél (3H). Az NMR-spektrum alapján ez a penicillin mintegy 3,6 mólekvivalens vizet és 0,09 mólekvivalens nátrium-2-etiIhexanoátot tartalmaz. Ezt a számított analízis adatoknál figyelembe vettük. Számított: C=41,9%; H=4,9%; N = 13,3%; S=13,0%. Talált: C=42,2%; H=4,7%; N=12,7%; S= 12,8%. 14. példa 15. példa Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-/5-izopropiltio-1,3,4-tiadiazol-2-il/-imidazolidin- l-il)-karbonilamino]-a-( 1,4-cikIohexadien-l-il)-acetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát (XXXIII képletű vegyület). Ezt a penicillint megkapjuk, ha 1,0 súlyrész Epicillint az 1. példában leírt módon 0,88 súlyrész 1-klórkarbonil-2-oxo-3-(5-izopropiltio-l,3,4-tiadiazol-2-il)-imidazolidinnal reagáltatunk. Kitermelés: 1,5 súlyrész cím szerinti vegyület. ß-laktäm-tartalom : 71%. IR-spektrum (nujolban, a karbonil-tartományban): 1750, 1710, 1660 és 1585 cm-'-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=4,05 (1H), 4,28 (2H), 4,43 (2H), 4,95 (1H), 5,8 (1H), 5,88 (széles 4H), 6,2 (szept. 1H), 7,28 (széles 4H), 8,33 (3H), 8,4 (3H), 8,5 (3H) és 8,62 ppm-nél (3H). 16. példa A) Nátrium-6- {D-a -[(2-oxo-3-(5-trifluormetil-1,3,4- -tiadiazol-2-il)-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát (XXXIV képlet). Ezt a penicillint megkapjuk, ha 1,0 súlyrész Ampicillin-! rihidrátot az 1. példában leírt módon 0,75 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(5-trifluormetil-l,3,4-tiadiazol-2- -il)-imidazolidinnel reagáltatunk. Kitermelés: 1,5 súlyrész cím szerinti vegyület. P-laktám-tartalom: 84%. (A penicillin továbbá 5% megfelelő, nyílt fi-laktám-gyűrűs terméket tartalmaz.) IR-spektrum (nujolban, a karbonil-tartományban): 1793, 1775, 1725, 1700, 1675, 1605 és 1530 cm-'-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=2,37—2,83 (5H), 4,38 (1H), 4,4—4,63 (2H), 5,85 (széles 5H), 8,45 (3H) és 8,52 ppm-nél (3H). A penicillin az NMR-spektrum alapján mintegy 2,5 mólekvivalens vizet és 0,13 mólekvivalens nátrium-2- -etilhexanoátot tartalmaz. Ezt a számított analízis adatoknál figyelembe vettük. Számított: C=41,l%; H=4,0%; N=13,9%; S=9,l%. Talált: C=41,3%; H = 4,9%; N=13,8%; S=9,0%. B) l-Klórkarbonil-2-oxo-3-(5-trifluormetiI-1,3,4-tiadiazol-2-il)-imidazolidin (XXXV képletű vegyület). Ezt az anyagot megkapjuk, ha l-(5-irifluormeiil-l,3,4- -tiadiazol-2-il)-2-oxo-imidazolidint tetrahidrof uránban foszgénnel reagáltatunk, 24 óra után még trietilamint adunk hozzá és további 24 óra állás után (20 °C-on) feldolgozzuk. Olvadáspont (nyers termék): 170—79 °C. Számított: C=28,0%; H=l,3%; Cl= 11,8%; N= 18,6%; S= 10,7%. Talált: C=28,8%; H=l,4%; C1 = 11,0%; N= 19,2%; S=ll,l%. IR-spektrum (nujolban): 1770 cm '-nél (a —COC1 csoport jele). C ) 1 -(5-Trifluormetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-imi-dazolidin (XXXVI képletű vegyület). Ezt az anyagot önmagában ismert módon N-( p-klóretil)-N'-(5-trifluormetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-karbamidból (Op.: 129 °C; készült 2-amino-5-trifluormclil-l,3,4-tiadiazolból és (i-klórctil-izocidnátból) és kálium-hidroxidból vizes etanolban állítjuk elő. Op. : 199 °C. 17. példa Nátrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-(5-trifluormetiI-1,3,4-tiadiazol-2-il)-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetiI-cef-3-em-4-karboxi!át (XXXVII képlet). Ezt a cefalosporint megkapjuk, ha 1,0 súlyrész Cephaloglycin-dihidrátot az 1. példában leírt módon 0,65 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(5-trifluormetil-1,3,4- -tiadiazol-2-il)-imidazolidinnal reagáltatunk. Kitermelés: 1,3 súlyrész cím szerinti vegyület. (i-laktám-tartalom: 81%. (A cefalosporin 7% megfelelő, nyílt ß-lak tám-gyűrűs terméket tartalmaz.) IR-spektrum (nujolban, a karbonil-tartományban): 1783, 1730, 1685, 1610 és 1540 cm-'-nél. Összegképlet: C25H21F3N7Na08S2- 2,8H20. Számított: C=40,5%; H = 3,6%; N=13,2%; S-8,6%. Talált: C=40,5%; H=4,4%; N = 13,0%; S=8,4%. 18. példa Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-/5-trifluormetil-l,3,4-tiadiazol-2-il/-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino]-p-hidroxifenilacetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát (XXXVIII). Ezt a penicillint megkapjuk, ha l.Osúlyrész Amoxicillin- trihidrátot az 1. példában leírt módon 0,72 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(5-trifluormetiI-l,3,4-tiadiazol-2-il)-imidazolidinnal reagáltatunk. Kitermelés: 1,3 súlyrész cím szerinti vegyület. fi-laktám-tartalom: 75%. IR-spektrum (nujolban, a karbonil-tartományban): 1765, 1725, 1670, 1610 és 1510 cm-'-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=2,65—2,9 (2H), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
