175697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-laktám-vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 175697 22 A) Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-(4-piridil)-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-feniIacetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxiIát (XX képletű vegyidet). 2.0 súlyrész Ampicillin-trihidrátot 40 térfogatrész vízben szuszpendálunk, a pH-ját 1 n nátrium-hidroxidoldattal 7,5—8,0-ra állítjuk be keverés és jeges vízzel való hűtés közben 2,25 súlyrész l-klórkarbonil-3-(4-piridil)-2-oxo-imidazoIidint adunk hozzá és eközben a reakcióelegy pH-ját 1 nnátrium-hidroxid-oldattal 7,5-ön tartjuk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük etilacetátot rétegezünk fölé híg sósav-oldattal 2,0 pH-ig megsavanyítjuk, egy vízben és etilacetátban oldhatatlan olajat választunk le (ez a szabad penicillánsav ; vízzel eldörzsölve megszilárdul) majd az etilacetátos fázist elválasztjuk telített konyhasó-oldattal mossuk és nátrium-2- -etilhexanoát-oldattal lecsapatjuk belőle a nátrium-sót. Kitermelés : 0,45 súlyrész nátrium-só és 0,8 súlyrész megfelelő szabad sav. IR-spektrum (nujolban; a karbonil-tartományban) : 1750, 1705, 1660, 1580 és 1515 cm >-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=1,4—1,65 (2H), 2,15—2,4 (2H), 2,4—2,8 (5H), 4,3—4,65 (3H), 5,8 (1H), 6,05 (4H), 8,4 (3H) és 8,5 ppm-nél (3H). ß-laktäm-tartalom: 57%. A penicillin-származék még vizet, etilacetátot, nátrium-2-etilhexanoátot és mintegy 12% megfelelő nyitott [i-laktám-gyűrűs terméket tartalmaz. B) l-Klórkarbonil-3-(4-piridil)-2-oxo-imidazolidin-hidroklorid (XXI képletű vegyület). 8.0 súlyrész l-(4-piridil)-2-oxo-imidazoiidin 80 térfogatrész benzonitrillel készített szuszpenziójához 4,6 térfogatrész foszgént adunk és keverés közben 80—90 °C- on még két óra hosszat foszgént vezetünk bele. Ezután a reakcióelegyet 36 óráig 20 °C-on keverjük, mégegyszer 8 órára 80 °C-ra melegítjük, lehűtjük, a szilárd teiméket leszívatjuk, tetrahidrofuiánnal mossuk és exszikkátorban nátrium-hidroxid felett szárítjuk. Kitermelés: 11,7 súlyrész. Olvadáspont : 245 °C (gyors felfűtésnél). Számított: C=41,2%; H = 3,4%; Cl = 27,1%; N = 16,0%. Talált: C = 41,3%; H = 3,6%; Cl=26,l%; N= 16,2%. IR-spektrum (nujolban; a karbonil-tartományban): 1805, 1730, 1635 és 1585 em uméi. A kiindulási anyagként felhasznált l-(4-piridil)-2-oxo-imidazolidint N-(ß-kl0retiI)-N'-(4-piridil)-karbamidb0l (Op.: 122 °C; készült 4-aminopiridinből és ß-kloretii-izocianátból) etanolban kálium-hidroxiddal reagáltatva kapjuk meg. Olvadáspont : 204 °C. 7. példa 8. példa A) Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-(5-metilszulfonil-1,3,4- -tiadiazol-2-il)-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát (XXII képlet). Ezt a penicillint megkapjuk, ha 1,0 súlyrész Ampicillin-trihidrátot és 0,77 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3- -(5-metilszulfoniI-l,3,4-tiadiazol-2-il)-imidazolidint az 1. példában bemutatott módon egymással reagáltatunk. Kitermelés: 1,0 súlyrész cím szerinti vegyület. ß-laktäm-tartalom: 77%. (A penicillin továbbá 10%, a fentinek megfelelő, nyitott ß-laktüm-gyürüs vcgyületet tartalmaz.) IR-spektrum (nujolban; a karbonil-tartományban): 1750, 1720, 1655, 1590 és 1520cm-'-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=2,25—2,8 (5H), 4,3 (1H), 4,3—4,65 (2H), 5,55—6,1 (4H), 4,55 (311), 8,43 (3H) és 8,50 ppm-nél (3H). Az anyag az NMR-spektrum szerint mintegy 4 mólekvivalens vizet és 0,13 mólekvivalens nátrium-2-etilhexanoátot tartalmaz. Ezt a számított analízis adatoknál figyelembe vettük : Számított: C=38,9%; H = 4,6%; N = 13,2%; S=13,0%. Talált: C = 38,6%; H=4,4%; N = 13,2%; S= 13,1%. B) l-Klórkarbonil-2-oxo-3-(5-metiIszulfonil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-imidazolidin (XXIII képlet). 7,4 súlyrész l-(5-metilszulfonil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-2- -oxo-imidazolidin 80 térfogatrész benzonitrilben levő szuszpenziójába 7 óra hosszat 80 °C-on foszgént vezetünk. A kiindulási anyag eközben oldatba megy. Ekkor étert adunk a reakcióelegyhez, a kivált anyagot leszívatjuk és acetonitrilből át kristályosítjuk. Kitermelés: 3,1 súlyrész. Op.: 204—5 °C. C) l-(5-Metilszulforiil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-imidazolidin (XXIV képletű vegyület). Ezt az anyagot N-(ß-kl0retil)-N'-(5-metilszulfonil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-karbamidból önmagában ismert módon, vizes etanolban kálium-hidroxiddal reagáltatva állítjuk elő. Op.: 209 °C. Az ennél az eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott karbamidot 2-amino-5-metilszulfonil-l,3,4-tiadiazolból, ß-kloretil-izocianättal reagáltatva állítjuk elő. Op.: 163—4 °C. 9. példa Nátrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-(5-metilszulfonil-1,3,4-tiadiazo!-2-il)-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximctil-cef-3-em-4-karboxilát (XXV képlet). Ezt a cefalosporint megkapjuk, ha 1,0 súlyrész Cephaloglycin-dihidrátot és 0,67 súlyrész l-klórkarbonil-2- -oxo-3-(5-metilszulfonil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-imidazolidint az 1. példában leírt módon egymással reagáltatunk. Eközben a szabad cefalosporinsav egy része mint 1,5 pH- jú vízben és e.ilacetátban nem oldott csapadék kiválik (0,15 súlyrész; IR-spektrum: 1765, 1720 és 1650 cm"1). A sav fő tömege azonban a szerves fázisba megy át és abból nátrium-sóként kicsapható. Az először ragacsos csapadékként megjelenő nátrium-só etanollal és éterrel eldörzsölve laza, fehér porrá lesz. Kitermelés: 1,3 súlyrész cím szerinti vegyület. ß-laktäm-tartalom: 66%. (A cefalosporin járulékosan 11% nyitott ß-laktdm-gyürüs terméket tartalmaz.) IR-spektrur.i (nujolban, a karbonil-tartományban): 1755, 1715, 1650, 1590 és 1520 cm-’-nél. NMR jelek (deutero-dimetilformamidban; DMF-d7) t=2,3—2,75 (5H), 4,05—4,4 (2H), 6,35 (3H), 6,5—6,85 (2H) és 8,0 ppm-nél (3H). Az anyag az NMR-spektrum alapján 8,5 mólekvivalens vizet és 0,07 mólekvivalens nátrium-2-etilhexanoá-11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
