175654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-benzil-L-szerin vagy O-benzil-D-szerin előállítására
3 175654 4 don amidálunk, a kapott O-ben/il-DL-szerint acetilezzük, a kapott N-acetil-O-benzil-DL-szerint vizes oldatban D(—)- vagy L(+)-treo-2-amino-l-(p-nitro-fenil)-1,3-propándiollal rezolváljuk, kívánt esetben a kapott optikailag aktív izomerek egyikét vizes oldatban, piridin jelenlétében 45—55 C°-on ecetsavanhidriddel racemizáljuk és a racém vegyületet visszavezetjük a főfolyamatba, és a kapott N-acetil-O-benzil-D-szerint, illetve N-acetil-O-benzil-L-szerint vizes oldatban forralva p-toluolszulfonsavval dezacetilezzük, végül kívánt esetben az a) vagy b) eljárásváltozat bármelyikével kapott O-benzil-D-szerint, illetve O-benzil-L-szerint önmagában ismert módon az ellenkező konfigurációjú antipóddá invertáljuk. Az a-bróm-ß-benziloxi-DL-propionsav rezol válását a racém vegyület mennyiségére vonatkoztatva 3—5-szörös térfogatú etilacetátos oldatban végezzük. Rezolválószerként a treo-2-amino-l-(p-nitro-fenil)-l,3-propándiol mindkét antipódja jól használható; a rezol válószert a racém vegyületre vonatkoztatva 10—30%-os fölöslegben alkalmazzuk. A rezolválás nedvességre és szennyezésekre érzékeny; ezért az akrilsavészterből ismert úton előállítható nyers, különféle szennyezéseket tartalmazó a-bróm- ß-benziloxi-DL-propionsavat tisztítás céljából diciklohexilammónium-sójává alakítjuk, a sót ismert módon tisztítjuk, majd a tisztított sóból felszabadítjuk a savat, és ezt használjuk fel a találmány szerinti eljárásban. Az a-bróm-ß-benziloxi-DL-propionsavat enyhe melegítés közben (30—50 C°-on) oldjuk etilacetátban, az oldathoz hozzáadjuk a rezolválószert, majd az oldatot keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A kívánt enantiomer kikristályosodását oltókristály alkalmazásával segíthetjük elő. A kapott diasztereomer sókból savas kezeléssel felszabadítjuk az a-bróm-ß-benziloxi-D- vagy -L-propionsavat. Ezeket a vegyületeket a könnyebb kezelhetőség érdekében célszerűen diciklohexilammónium-sóikká alakítjuk. A kapott, optikailag aktív brómvegyületek amidálását ismert módon, ammóniagázzal telített vizes oldatban végezzük. A reakciót célszerűen 0 C° körüli hőmérsékleten hajtjuk végre, mert magasabb hőmérsékleten a termék részben vagy teljes egészében racemizálódik. Azamidálás végtermékeként O-benzil-L-szerint, illetve O-benzil-D-szerint kapunk. Kívánt esetben bármelyik optikailag aktív O-benzil-szerint a másik antipóddá invertálhatjuk. Az invertálást a Walden-inverzió szokásos körülményei között végezhetjük [Bruckner: Szerves Kémia 1/1. kötet, 672—675. oldal (Tankönyvkiadó, Budapest, 1961)]. Az a-bróm-ß-benziloxi-DL-propionsavböl önmagában ismert módon, amidálással és acilezéssel kapott N-acetil-O-benzil-DL-szerint a racém vegyület mennyiséfére vonatkoztatott 3—5-szörös térfogatú vizes oldatban rezolváljuk. Rezolválószerként a treo-2-amino-l-(p-nttro-fen il)-1,3-propándioI mindkét antipódját felhasználhatjuk; a rezolválószert rendszerint körülbelül 10%-os fölöslegben alkalmazzuk. A víz, a rezolválószer és az N-acetil-O-benzil-DL-szerin elegyét keverés közben átlátszó oldat képződéséhez szükséges hőmérsékletre (rendszerint körülbelül 70 C°-ra) melegítjük, majd az oldatot keverés közben hűlni hagyjuk. A kristálykiválás körülbelül 30 C°-on indul meg. A kristálykiválás elősegítésére előnyösen oltókristályt adunk az elegyhez. Kívánt esetben az elegyet a kristályosodás elősegítésére hűtőszekrénybe helyezhetjük, de szobahőmérsékleten is csaknem ugyanilyen jó eredményeket érhetünk el. A rezolválás pontos, megbízható eredményeket ad, és a művelet szennyezésekre nem érzékeny. Az optikailag aktív N-acetil-O-benzil-szerin racemizálásával kapott nyers termékből kiindulva is ugyanolyan jó eredményeket érhetünk el, mint ha teljesen tiszta, átkristályosított kiindulási anyagot használunk fel. Ha a rezolválást például L(+)-treo-2-amino-l-(p-nitro-fenil)-l,3-propándiollal végezzük, a bázis N-acetil-O-benzil-L-szerinnel képezett sója válik ki az oldatból, és a rezolválás anyalúgjában az N-acetil-O-benzil-D-szerin sójának, valamint az N-acetil-O-benzil-DL-szerin sójának keveréke marad vissza. A kivált sóból savas kezeléssel megfelelő tisztaságú N-acetil-O-benzil-L-szerint különíthetünk el. Az anyalúgban maradt sókeverék egyes komponenseit a sók különböző kristályosodási készségének felhasználásával külön-külön is elkülöníthetjük például úgy, hogy az oldathoz a DL-vegyület oltókristályát adjuk. Ekkor a DL-vegyület gyorsan és csaknem kvantitatíve leválik, míg az anyalúgban maradt D-vegyület csak hosszabb állás után különül el, de az esetek többségében megfelelő optikai tisztasággal. Amennyiben az N-acetil-O-benzil-D-szerinre nincs szükség, hanem racemizálás után a főfolyamatba visszavezetve ezt a terméket is N-acetil-O-benzil-L-szerinné kívánjuk alakítani, az N-acetil-O-benzil-D-szerint és az N-acetil-O-benzil-DL-szerint célszerűen együtt különítjük el úgy, hogy az L(+)-treo-2-amino-l-(p-nitro-fenil)-1,3-propándiol N-acetil-O-benzil-L-szerinnel képezett sójánál elbontásakor kapott anyalúgot is egyesítjük a rezolválás anyalúgjával. Ekkor a még oldatban maradt N-acetil-O-benzil-szerint is visszakaphatjuk. Az N-acetil-O-benzil-D-szerint, illetve N-acetil-O-benzil L-szerint vizes oldatban, piridin jelenlétében, 45—55 C°-on ecetsavanhidriddel kezelve racemizáljuk. Azt tapasztaltuk, hogy a példában megadott mólarányoktó vagy hőmérséklettől eltérve a kitermelés romlik. A 'acemizáláskor kapott anyagot további tisztítás nélkül lasznál hatjuk fel a rezolváló műveletben. Az icetil-csoport eltávolítására használt p-toluolszulfomav és víz mennyisége vagy aránya nem döntő. A számítottnál valamivel több p-toluolszulfonsavat használva is hasonló eredményeket értünk el, mint nagyobb felesleg esetén. Természetesen nagyobb feleslegben vett p-toluolszulfonsav felhasználásával a reakcióidő lerövidíthető. A dezacetilezés után a vizes oldatból hűtés hatására kristályos formában válik ki az O- benzil-L-szerin vagy O-benzil-D-szerin p-toluolszulfonátja, és szűréssel egyszerűen elkülöníthető. A kristályos p-toluolszulfonát formájában elkülönített termék kromatográfiás tisztasága jobb az anyalúg bepárlása útján elkülönített termékénél. Az optikailag aktív O-benzil-szerint célszerűen úgy szabadítjuk fel p-toluolszulfonsavas sójából, hogy a sót alkoholban oldjuk, és az alkoholos oldathoz szerves bázist adunk. Ekkor az alkoholban rosszul oldódó O-benzil-L-szerin, illetve O-benzil-D-szerin kiválik az oldatból, és csaknem kvantitatív hozammal elkülöníthető. Ha az optikailag aktív O-benzil-szerint vizes oldatban szabadítjuk fel p-toluolszulfonsavas sójából, előfordul, hogy a hideg vízben nagyon rosszul oldódó p-toluolszulfonát-sót kapjuk vissza. Kívánt esetben bármelyik eljárásváltozattal kapott optikailag aktív O-benzil-szerint inverzióval a másik antipóddá alakíthatjuk. Az inverziót a Walden-inverziók szokásos körülményei között [Bruckner: Szerves Kémia I/í. kötet, 672—765. oldal (Tankönyvkiadó, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
