175613. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-[(1-piperidinil)-alkil]- aril- karboxamid-származékok előállítására
31 175613 32 juk. így 1 súlyrész mennyiségben a 185 °C olvadáspontú A-( ± )-2-amino-N-{2-[4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-3-metil-1 -piperidinil]-etil}-4-fluor-benzamid-dihidroklorid-2--propanolátot kapjuk. 50. példa Az 50. példában ismertetett módon a 190,5 °C olvadáspontú A-( i )-2-amino-N-{2-[4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-3-metil-l-piperidinil]-etil}-benzamid-dihidroklorid állítható elő A-( ±)-N-{2-[4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-3- -metil-1 -piperidinilj-etil }-2-nitro-benzamid hidrogénezése útján. 51. példa Szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 3,5 súlyrész N-{2-[4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-l-piperidiniIj-etil}-2-nitro-benzamid-hidroklorid, 90 súlyrész tetrahidrofurán és 40 súlyrész metanol keverékét 0,2 súlyrész platina-oxid katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután számított mennyiségű hidrogéngáz abszorbeálódott, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2-propanol és 2,2'-oxi-bisz-propán elegyében hidrokloridsóvá alakítjuk, a kapott sót pedig kiszűrjük és szárítjuk. így 2,6 súlyrész mennyiségben a 195,7 °C olvadáspontú 2-amino-N-{2-[4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-l-piperidinil]-etil}-benzamid-dihidroklorid-hemihidrátot kapjuk. 52. példa Szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 4,5 súlyrész N-{2-[4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-1 -piperidinilj-etil}-4-fluor-2-nitro-benzamid, 40 súlyrész metanol és 90 súlyrész tetrahidrofurán keverékét hidrogénezzük. Amikor számított mennyiségű hidrogéngáz abszorbeálódott, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2-propanolban hidrokloridsóvá alakítjuk, a kivált sót pedig kiszűrjük és szárítjuk. így 2 súlyrész mennyiségben a 210,7 °C olvadáspontú 2-amino-N-{2- [4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-l-piperidinil]-etiI}-4-fluorbenzamid-dihidrokloridot kapjuk. 53. példa Keverés közben 13,2 súlyrész l-[(4-fluor-fenil)-karbonilj-aziridin, 18 súlyrész N-(2-nitro-fenil)-4-piperidinamid, 114 súlyrész benzol és 12 súlyrész metanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonban feloldjuk, majd az így kapott oldatot kétszer vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összeöntjük, majd az eluálószert lehajtjuk. A maradékot metil-benzolból kristályosítjuk. A képződött közbenső terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, 20,7 súlyrész mennyiségben N-{2-[4-(2-nitro-fenil-amino)-l-piperidinil]-etil}-4-fluor-benzamidot kapva. Az előző bekezdésben ismertetett módon előállított vegyületbc 1 20,7 súlyrész és 320 súlyrész metanol keverékét szoba lőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson súlyrész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz abszorbeálódott, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, maradékként 18,5 súlyrész mennyiségben N-{2-[4-(2-amino-fenil-amino)-l-piperidinil]-etil}-4-fluor-benzamidot kapva. Az előző bekezdésben ismertetett módon előállított vegyületbc 1 18,5 súlyrész, 52 súlyrész szén-diszulfid és 120 súlyrész etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben hét órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, majd metanolból kétszer átkristályosítjuk. így szárítás után 1,14 súlyrész mennyiségben a 205—215 °C olvadáspontú N-{2-[4-(2-3-dihidro-2-tio-lH-benzimidazol-l-il)-l-piperidinil]-etil}-4-fluor-benzamid-hemihidrátot kapjuk. 54. példa Az 53. példában ismertetett módon eljárva és ekvivalens mennyiségekben vett kiindulási anyagokat használva a 242,1 °C olvadáspontú N-{2-[4-(5-klór-2,3-dihidro-2-tio-1 H-benzimidazol-1 -il)-1 -piperidinil]-etil}-4- -fluor-benzamidot állíthatjuk elő. 55. példa Keverés közben 0,35 súlyrész fémnátriumból és 24 súlyrész metanolból előállított nátrium-metilát-oldathoz hozzáadunk 6 súlyrész N-{2-[4-(2,3-dihidro-2-tio-1 H-benzimidazol-1 -il)-1 -piperidinilj-etil }-4-fíuor-benzamidot és 2,13 súlyrész jód-metánt, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át keverés közben forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a kapott maradékot víz és triklór-metán elegyével felvesszük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95: 5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert lehajtjuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonbóI kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 2 súlyrész mennyiségben a 179,7 °C olvadáspontú N-{2-[4-(2-metil tio-1 H-benzimidazol-1 -il)-1 -piperidinil]-etil}-4-fluor-benzamidot kapjuk. 56. példa A 26. példában ismertetett módon a következő vegyületek állíthatók elő : N-{2-[4-(3-metil-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-il)-l-piperidinilj-etil}-4-fluor-benzamid, olvadáspontja 161,1 °C; N-{2-[4-(3-acetoxi-2,3-dihidro-5-klór-2-oxo-lH-benzimidazol-1 -il)-1 -piperidinilj-etil}-4-fluor-benzamid, olvadáspontja 187,2 °C; N-.2-{4-[3-(2-ciano-etil)-5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-ÍH-benzimidazol-1 -il]-1 -piperidinil }-et il. -4-fluor-benzamid, olvadáspontja 210,6 °C; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
