175613. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-[(1-piperidinil)-alkil]- aril- karboxamid-származékok előállítására
27 175613 28 Keverés közben 5,6 súlyrész N-(2-kIór-etil)-l-metil-lH-pirrol-2-karboxamid, 6,52 súlyrész l,3-dihidro-l-(4- -piperidinil)-2H-benzimidazol-2-on, 2,52 súlyrész nátrium-hidrogén-karbonát, 0,1 súlyrész kálium-jodid és 240 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 62 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és az oldószert lehajtjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk triklórmetán és metanol 95: 5 arányú elegyével eluálva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, a maradékot pedig etanol, 2-propanol és 2,2'-oxi-bisz-propán elegyében hidrokloridsóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd etanol és 2,2'-oxi-bisz-propán elegyéből kristályosítjuk. így 0,6 súlyrész mennyiségben a 237,7 °C olvadáspontú N-{2-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-il)-l-piperidinil]-etil}-l-metil-1 H-pirrol-2-karboxamid-hidroklorid-hidrátot kapjuk. 37. példa 38. példa A 37. példában ismertetett módon az alábbi vegyületek állíthatók elő: N-{2-[4-(5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-il)-l-piperidinil]-etil}-4-fluor-2-nitro-benzamid N-(2- -bróm-etil)-4-fluor-2-nitro-benzamid és 5-klór-l,3-dihidro-l-(4-piperidinil)-2H-benzimidazol-2-on reagáltatása útján; és N-{2-[4-/2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-il)-l-piperidinil]-etil}-3-piridin-karboxamid-dihidroklorid-hidrát (olvadáspont 214,1 °C) N-(2-klór-etil)-3- -piridin-karboxamid-hidroklorid és l,3-dihidro-l-(4-piperidinil)-2H-benzimidazol-2-on reagáltatása útján. 39. példa Keverés közben 16 súlyrész N-(2-bróm-etil)-4-fluor-2- -nitrobenzamid, 12,6 súlyrész 5-klór-l,3-dihidro-l-(4- -piperidiniI)-2H-benzimidazol-2-on és 216 súlyrész N,N-dimetil-formamid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd az N,N-dimetil-formamidot lehajtjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk triklórmetán és metanol 95: 5 arányú elegyével eluálva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, a maradékot pedig 2-propanol és 2-propanon elegyében hidrokloridsóvá alakítjuk. A kivált sót kiszűrjük, majd metanolból kristályosítjuk. így 1,5 súlyrész mennyiségben a 276,8 °C olvadáspontú N-{2-[4-(5-kIór-2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -il)-1 -piperidinil]-et il}-4- -fluor-2-nitro-benzamid-hidrokloridot kapjuk. 40. példa Keverés közben 2,2 súlyrész N-(2-klór-etil)-2-piridin-karboxamid-hidroklorid, 6,6 súlyrész l,3-dihidro-l-(4- -piperidinil)-2H-benzimidazol-2-on, 1,66 súlyrész kálium-jodid és 120 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd a reakcióelegy lehűtése után a kivált terméket kiszűrjük és vízben oldjuk. A vizes oldatot nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd háromszor 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk triklórmetán és metanol 95: 5 arányú elegyével eluálva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd az eluálószert lehajtjuk. A maradékot 2-propanon és 2-propanol elegyében hidrokloridsóvá alakítjuk, a kivált sót pedig kiszűrjük, majd etanol és 2,2'-oxi-bisz-propán 1: 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, amikoris 2 súlyrész mennyiségben a 165,7 °C olvadáspontú N-{2-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-il)-l-piperidinil]-etil}-2-piridin-karboxamid-dihidroklorid-dihidrátot kapjuk. 41. példa A 40. példában ismertetett módon oldószerként N,N-dimetil-formamidot használva N-(2-klór-etil)-2- -furán-karboxamid és l,3-dihidro-l-(4-piperidinil)-2H-benzimidazol-2-on reagáltatása útján a 231,7 °C olvadáspontú N-{2-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol - -1 -il)-1 -piperidinil]-etil}-2-furán-karboxamid állítható elő. 42. példa 80—90 °C hőmérsékletű vízfürdőn 1 súlyrész 2-amino-N - {2-[4-(2,3-dihidro-2-oxo- lH-benzimidazol-1 -il)-l -piperidinil]-etil}-4-fluor-benzamid, 1 súlyrész ecetsavanhidrid és 15 súlyrész víz keverékét 30 percen át keverjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük és ammónium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk. A meglúgosított oldatot ezután triklórmetánnal extraháljuk, az extraktumot pedig szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4-metil-2- -pentanonból kristályosítjuk, a kivált kristályokat pedig kiszűrjük és szárítjuk. így 0,5 súlyrész mennyiségben a 210 °C olvadáspontú 2-acetilamino-N-{2-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-il)-l-piperidinil]-etil}-4- -fluor-benzamidot kapjuk. 43. példa A 42. példában ismertetett módon 2-amino-N-{2-[4- -(5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -il)-l -piperidinil]-etil}-4-fluor-benzamidból kiindulva a 196,5 °C olvadáspontú 2-acetilamino-N-{2-[4-(5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -il)-1 -piperidinil]-etil }-4- -fluor-benzamid állítható elő. 44. példa 90 °C-on 1,68 súlyrész 4-fluor-benzoil-klorid, 4,22 súlyrész l-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on-dihidrobromid, 4,83 súlyrész kálium-karbonát és 18 súlyrész N,N-dimetil-formamid keverékét egy éjszakán át keverjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük, Hyflo márkanevű anyagon átszűrjük és a szűrletet kis mennyiségű N,N-dimetil-formamiddal mossuk. Az N,N-dimetil-formamidot ezután vákuumban lehajtjuk, a maradékhoz pedig vizet adunk. A vizes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
