175583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új polihalogénszteroidok előállítására
11 175583 12-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 240—250 °C (bomlás). A kapott vegyidet 11,92 g-jának 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 20 °C hőmérsékleten összekeverjük 12 ml o-propionsavtrietilészterrel és 500 mg p-toluol-szulfonsavval, és 1 órán át 20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután hozzáadunk 4 ml piridint, vákuumban kissé bepároljuk, és a reakcióterméket etilacetátban felvesszük. Ezen etilacetátos extraktumot vízzel ötször mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot ezután körülbelül 150 ml metilénkloridban feloldjuk, frissen desztillált izopropilétert adunk hozzá és melegítéssel kissé bepároljuk. Lehűléskor a 2,9cc-diklór-6a:-fluor-ll ß,17a,21-trihidroxi-16s:-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-etil-17a,21-o-propionátja válik le, leszűrjük, izopropiléterrel mossuk és megszárítjuk. Olvadáspont : 223—237 °C (bomlás). Az így kapott etil-17,21-o-propionát 5 g-jának 220 ml metanollal készített oldatát összekeverjük 1,4 g oxálsav (dihidrát) 12 ml vízzel készített oldatával, és keverés közben 50 °C-ra melegítjük, ekkor 5 perc múlva tiszta oldat keletkezik. Egy óra múlva vizet adunk hozzá, vákuumban bepároljuk, 500 ml etilacetáttrI extraháljuk, az extraktumot 2 x 100 ml 2 n káliumhidrogénkarbonát-oldattal és jéggel és háromszor vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot acetonban feloldjuk, toluollal összekeverjük és az elegyet melegítjük, így az acetont ledesztilláljuk. Lehűléskor 2,9a-diklór-6«-fluor-11 ß,17a,21-trihidroxi-16x-metil-pregna-l,4-dicn-3,20- -dion-17-propionátot kapunk, amelynek olvadáspontja 251—255 °C (bomlás). 3. példa 2,9a-Diklór-6a-fluor-11 ß, 17a, 21 -trihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-valerianátból kiindulva (amelyet a 2. példában a kiindulási anyag előállítására ismertetett eljárással állíthatunk elő o-valeriánsavtrietilészter alkalmazásával) a 2. példa szerinti módon állítjuk elő a 2,9a,21-triklór-6<z-fluor-ll ß,17a-dihidroxi-16<x-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-valerianátot. 4. példa 1,0 g nyers 2-kl0r-6a,9a-difluor-llß,17«,21-trihidroxí-16a-met il-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17-propionát-21-mezilát (amelyet az 1. példa szerinti módon állítunk elő) 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát 12 órán át 100 °C-on, majd 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük nitrogén-atmoszférában 5,0 g lítiumbromiddal. Ezután a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, 2 n sósavval gyengén megsavanyítjuk, és 30 percen át keverjük. A kivált anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, kloroformban felvesszük, az oldatot megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kivált nyersterméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan toluol és etilacetát 65 : 35 arányú elegyével elválasztjuk. A gyorsabban vándorló zóna szolgáltatja a 21-bróm-2-klór-6a,9a-difluor-ll ß,17a-dihidroxi-16oc-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-propionátot, amely metilénklorid és éter elegyéből végzett átkristályosítás után 236 °C-on olvad bomlás közben. Melléktermékként 2-klór-6ac,9a-difluor-l 1 ß,17a,21-trihidroxi-1 óflc-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion-21 -propionátot kapunk a lassabban vándorló zónából. 5. példa 6,0 g 6a,9a-difluor-llß,17«,21-trihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-propionát-21-metán-szulfonát 150 ml dimetilformamiddal készített oldatát összekeverjük 18 g száraz lítiumkloriddal, cs 16 órán át keverjük 100 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában. A lehűlt elegyet jeges vízre öntjük, a keletkező csapadékot leszűrjük, vízzel jól kimossuk, és kloroformban feloldjuk. A szerves oldatot szárítás után vízsugárszivattyúval előállított vákuumban bepároljuk, és a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfia segítségével választjuk el szilikagélen, folyékony fázisként toluol és etilacetát 50: 50 arányú elegyét használjuk. A főzónát etilacetáttal kimosva kapjuk a 21-klór-6a,9a-difluor-11 ß,17oc-dihidroxi-16«-metil-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionátot, amely kloroform, metanol és dietiléter elegyéből végzett átkristályosítás után 268 °C-on olvad (bomlás). Hasonlóképpen eljárva, azonban a megfelelő 17-acetát-21-metánszulfonátból, illetve 17-valerianát-21-metánszulfonátból kiindulva állítjuk elő a 21-klór-6a,9a-difluor-11 ß, 17a-dihidroxi-16a-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17-acetátot (olvadáspont: 269—271 °C) és a 21-klór-6«,9a:-difluor-l 1 ß,17«-dihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-valerianátot (olvadáspont : 244—245 °C). A 6«,9a-difluor-ll ß,17a,21-trihidroxi-16<x-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-acetát, -17-propionát, illetve -17-valerianát kiindulási anyagként alkalmazott 21- -metánszulfonátját a megfelelő 6<z,9a-difluor-ll ß,17a,- 21 -trihidroxi-16a-met il-1,4-pregna-dién-3,20-dion-17- -észter 21-hidroxiIcsoportjának az észterezésével állítjuk elő, az észterezést metánszulfonsavkloriddal végezzük, piridin jelenlétében, szobahőmérsékleten. 6. példa Műanyag edényben 1,5 g 2,21-dikl0r-6a-fluor-9ß,l 1 ß-epoxi-17a-hidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-propionátra 30 ml — 20 g karbamid és 26,5 g vízmentes folyékony hidrogénfluorid összekeverésével kapott — reagenst öntünk, majd a reakcióelegyet 3 órán át jéghűtés közben keverjük. Ezután 115 ml jéghideg, telített ammóniumhidroxid-oldatra öntjük, ecetsavval gyengén megsavanyítjuk, és kloroformmal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, jéghideg, híg nátriumhidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk és vízlégszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 100-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk. A toluol és etilacetát 95: 5 arányú elegyével eluált frakciókból, metilénklorid és éter elegyéből végzett átkristályosítás után, 2,21-diklór-6a,9«-diíluor-11 ß, 17a-dihidroxi-l 6x-met il-pregna-l,4-dién-3,20--dion-17-propionátot kapunk, amely 242 °C-on olvad. 7. példa 1,3 g 2,21-dikl0r-6«-fluor-9ß,llß-epoxi-17a-hidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-propionát 65 ml kloroformmal készített oldatába 30 percen át, 0 °C-on hidrogénklorid-gázt vezetünk. A reakcióelegyet 0 °C-on további 30 percen át állni hagyjuk, kloroformmal hígít5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
