175583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új polihalogénszteroidok előállítására
5 175583 6 d) valamely VIII általános képletü vegyületben — ahol Xj, X2 és R2 jelentése a fenti — dehidrogénezéssel 1,2-kettős kötést létesítünk és kívánt esetben elvégezzük a további műveletet. Az 1,2-kettős kötést például valamely alkalmas dehidrogénező kinonnal, így 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4- -benzokinonnal végzett kezeléssel alakítjuk ki. A Vili általános képletü kiindulási anyagok 1,2- -dehidrogénezését megvalósíthatjuk szeléndioxiddal is. A VIII általános képletü kiindulási anyagokat előállíthatjuk úgy, hogy valamely 6<x-fluor-ll ß,21-dihidroxi-16a-metil-9a-X1-17a-OR2-pregn-4-én-3,20-dion-vegyület 21 -hidroxilcsoportját például valamely alkalmas szulfonsav-származékkal, így metánszulfonsavkloriddal végzett kezeléssel 21-helyzetű szerves szulfoniloxicsoporttá alakítjuk, és a közbenső terméket valamely lítiumhalogeniddel, például lítiumkloriddal kezeljük. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletü vegyületeket önmagában ismert módon más I általános képletü vegyÖletekké alakíthatjuk, oly módon, hogy valamely I általános képletü vegyületben, ahol Rt hidrogénatomot jelent, ezt klóratomra cseréljük. Ebből a célból az ilyen vegyület 1,2-helyzetű kettős kötésére egy molekula klórt vihetünk fel, és az l,2-diklór-pregn-4- -én-3,20-dion közbenső termékből egy mól hidrogénkloridot lehasíthatunk. A klór addicionáltatását az 1,2-helyzetű kettős kötésre megvalósíthatjuk elemi klórral vagy két különböző olyan klórtartalmú vegyület elegyével végzett kezeléssel, amely két vegyület közül az egyik pozitív, a másik negatív töltésű klóriont ad le. Az elemi klórral végzett kezelést valamely közömbös szerves oldószerben, például valamely éterben, így dioxánban vagy tetrahidrofuránban, valamely halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban, vagy valamely karbonsavban, különösen valamely rövidszénláncú alifás karbonsavban, így ecetsavban vagy propionsavban, vagy pedig annak valamely származékában, így valamely savamidban, például dimetilformamidban, vagy valamely nitrilben, így valamely rövidszénláncú alkánnitrilben, például acetonitrilben valósíthatjuk meg. Előnyösen alkalmazhatjuk az ilyen oldószerek elegyeit is, különösen valamely éter, így dioxán és valamely megnevezett rövidszénláncú alkánkarbonsav elegyét. A klórozást a szokásos módon, sztöchiometrikus menynyiségű klórral végezzük alacsony hőmérsékleten, körülbelül -50 C és +30 °C közötti, például -20 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten a fény kizárásával. Egy különösen előnyös foganatosítási mód szerint az I általános képletü vegyületet, ahol Rt hidrogénatomot jelent, feloldjuk a megnevezett oldószerek egyikében, például dioxánban és összekeverjük klór valamely rövidszénláncú alifás karbonsavval, például propionsavval készített oldatával ; ezt az oldatot ezután például a megadott hőmérsékleten állni hagyjuk. Ha két különböző klórozószer elegyét használjuk, pozitív töltésű klórion felszabadítására képes reagensként egyebek között klórozott savamidokat vagy savimideket, így klórszukcinimidet vagy klóracetamidot és olyan reagensként, amely negatív töltésű klóriont szolgáltat, például hidrogénkloridot, továbbá alkálifémkloridokat alkalmazunk. Az l,2-diklór-pregn-4-én-3,20-dicm közbenső termékből a hidrogénklorid lehasítását célszerűen valamely bázikus szerrel végzett kezeléssel valósítjuk meg. Bázikus szerként például tercier szerves nitrogén-bázisokat, így rövidszénláncú alifás aminokat, például egy tri-(rövidszénláncúj-alkilamint, így trietilamint, heteroaromás bázisokat, például piridint vagy kollidint vagy vegyes alifás-aromás bázisokat, így egy N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-anilint, például N,N-dimetil-anilint használhatunk. A bázist előnyösen feleslegben alkalmazzuk, ekkor egyidejűleg oldószerként is szolgálhat. Használhatunk azonban szervetlen bázisokat is, így különösen az alábbiakban leírt 11 ß-trifluoracetät hidrolíziséhez is használt alkálifém- vagy alkáliföldfém-sókat, például kálium- vagy nátriumacetátot vagy -hidrogénkarbonátot, vizes-alkoholos oldatban, valamint a megfelelő hidroxidokat. A dehidroklórozást előnyösen körülbelül 20 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük. Célszerűen olyan szereket és reakciókörülményeket választunk, amelyek a többi funkciós csoportot, különösen a 17- és/vagy 21-helyzetben levőket nem befolyásolják. A klórnak az olyan I általános képletü vegyületek — ahol R| hidrogénatomot jelent — 1,2-helyzetű kettős kötésére történő addicionáltatása előtt a 11 ß-hidroxilcsoportot célszerűen például észterezéssel, előnyösen trifluoracetiloxicsoportként védjük, ilyenkor az I általános képletü vegyületet — ahol Rí hidrogénatomot jelent — valamely sav alkalmas reakcióképes származékával, például trifluorecetsavkloriddal vagy -anhidriddel reagáltatjuk önmagában ismert módon. A trifluoracetilcsoportot ismert módon könnyen lehasíthatjuk szolvolízissel, például hidrolízissel vagy alkoholízissel, így például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokkal, -karbonátokkal, -hidrogénkarbonátokkal vagy -acetátokkal, valamely alkalmas, például alkoholos, így metanolos vagy vizes-alkoholos közegben. A 11-trifluoracetiloxicsoport szolvolízisének egy különleges foganatosítási módját ismerteti az 1 593 519 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás, ez elsősorban azért jön szóba, mert ennek az eljárásnak a során a 17ahelyzetben jelenlevő észterezett hidroxilcsoport nem károsodik. Az eljárás értelmében úgy járunk el, hogy a 11 ß-trifluoracetiloxi-vegyületet valamely rövidszénláncú alkanolban valamely olyan sav sójával kezeljük, amelynek pKa-értéke körülbelül 2,3 és körülbelül 7,3 közötti, így valamely alkálifémaziddal, például nátrium- vagy káliumaziddal vagy alkálifémformiáttal, például nátrium- vagy káliumformiáttal, ezt a sót adott esetben csak katalitikus mennyiségben is alkalmazhatjuk. A 11 ß-trifluoracetilcsoportot továbbá egyéb bázikus szerekkel végzett kezeléssel is eltávolíthatjuk, például aminokkal, különösen heteroaromás bázisokkal, így piridinnel vagy kollidinnel. A trifluoracetiloxicsoport lehasítását végül szilikagéllel is elvégezhetjük, ilyen eljárást írnak le a 2 144 405 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban. A 11 ß-hidroxilcsoportnak a védett alakból való felszabadítását megvalósíthatjuk közvetlenül a klórnak az 1,2-helyzetű kettős kötésre történő addicionáltatása után vagy a valamely bázissal végzett dehidroklórozással egyidejűleg, elvégezhetjük azonban külön is, ez után a lépés után. A találmány magában foglalja az eljárás olyan kiviteli alakjait is, amikor valamelyik kiindulási anyagot a reakció körülményei között alakítjuk ki és/vagy valamely származéka alakjában reagáltatjuk. A fenti eljáráslépésekben előnyösen olyan kiindulási 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1
