175581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(aralkoxifenil)-2- vagy -3-(bisz-aralkilamino)-alkán-származékok előállítására
7 175581 8 sókat szolgáltatnak, sóikká alakíthatók. Ilyen savak szervetlen savak, például ásványi savak, így hidrogénhalogenidek, például hidrogén-klorid vagy hidrogénbromid, vagy kénsav, foszforsav, salétromsav vagy perklórsav; vagy szerves savak, így alifás vagy aromás karbon- vagy szulfonsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, maleinsav, hidroximaleinsav, piroszőlősav, fenilecetsav, benzoesav, aminobenzoesav, antranilsav, 4-hidroxibenzoesav, szalicilsav, 4-aminoszalicilsav, embonsav, nikotinsav, metánszulfon-, etánszulfon-, hidroxietánszulfon-, etilénszulfon-, halogénbenzolszulfon-, toluolszulfon-, naftalinszulfonsav, szulfanilsav vagy ciklohexilszulfaminsav; metionin, triptofán, lizin vagy arginin vagy aszkorbinsav lehetnek. Ezek vagy más sók, például a pikrátok, a szabad vegyületek tisztításánál is alkalmazhatók. A szabad formájú és a sóalakú új vegyületek közötti szoros kapcsolat következtében az előzőekben és a következőkben szabad vegyületeken és sókon értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve szabad vegyületeket is érteni kell. Az előzőekben említett reakciók önmagában ismert módszerekkel valamely hígítószer jelenlétében vagy anélkül, előnyösen olyan hígítószerekben, amelyek a reakcióban résztvevő anyagokkal szemben közömbösek és ezeket oldják, továbbá katalizátorok, kondenzáló- vagy semlegesítő szerek alkalmazása mellett és/vagy közömbös légkörben, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, légköri vagy emelt nyomáson végezhetők. A találmány kiterjed a találmány szerinti eljárás mindazon változataira is, amelyeknél valamely kiindulási anyagot sóformában vagy optikai antipódjai alakjában alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással előállított farmakológiailag alkalmazható vegyületek például gyógyszerészeti készítmények előállításánál hatóanyagként alkalmazhatók, amelyek e vegyületek hatásos mennyiségét vagy olyan vivőanyaggal elegyítve tartalmazzák, amelyek enterális vagy parenterális beadásra alkalmasak. Előnyösen tablettákat vagy zselatinkapszulákat alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, nádcukorral, mannitollal, szorbitollal, cellulózzal és/vagy glicinnel, és csúsztatószerekkel, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy sztearinsavsókkal, így magnézium- vagy kálciumsztearáttal, és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták ugyanezeken kívül tartalmaznak kötőanyagokat, például magnéziumalumíniumszilikátot, keményítőpasztát, zselatint, tragantot, metilcellulózt, nátriumkarboximetilcellulózt és/vagy polivinilpirrolidont, és kívánt esetben szétesést elősegítő szert, például keményítőt, agart, alginsavat vagy ennek valamely sóját, így nátríumalgínátot, a kötőanyagok enzimeit és/vagy habzókeveréket, vagy adszorbeáló szereket, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat és édesítő szereket. A befecskendezhető készítmények előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, a kúpok pedig elsősorban zsíremulziók vagy -szuszpenziók. A gyógyszerészeti készítmények sterilizálva lehetnek és/vagy segédanyagokat, például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgáló-szereket, oldásközvetítőket, az ozmózisos nyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy puffer-anyagokat tartalmazhatnak. A gyógyszerészeti készítmények, amelyek kívánt esetben további farmakológiailag értékes anyagokat tartalmazhatnak, önmagában ismert módon, például hagyományos keverési, granuláló vagy drazsírozó eljárásokkal előállíthatok. Ezek a készítmények 0,1% és 75%, különösen 1% és 50% közötti mennyiségben tartalmaznak hatóanyagot. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. Amennyiben másként nincs megjelölve, az oldószerek lepárlását csökkentett nyomáson végezzük. 1. példa 210 g l-[4-(3-klórbenziloxi)-fenil]-2-aminopropán, 158 g p-fenil-fahéjaldehid és 1000 ml száraz benzol elegyét egy vízleválasztóval felszerelt készülékben, keverés közben a vízképződés megszűnéséig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 1000 ml száraz tetrahidrofuránban trituráljuk és cseppenként, keverés közben nitrogéngáz légkörben 86,5 g lítiumalumíniumhidrid 1500 ml száraz tetrahidrofuránnal készített és hűtött szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, utána hűtjük és a felesleges hidrid elbontásáig telített, vizes ammóniumklorid-oldattal kezeljük. Az elegyet szűrjük és a szűrőpogácsát kloroformmal extraháljuk. A kivonatot és a szűrletet egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilymódon olajos terméket kapunk, amely a szabad bázis. Ezt az anyagot acetonban oldjuk és éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Ezután hűtés közben kis adagokban száraz étert adunk hozzá és így a kristályos l-[4-(3-klórbenziloxi)-fenil]-2-(3,3-difenilpropilamino)-propán-hidrokloridot kapjuk. Ennek az anyagnak etanol-éter-elegyből való átkristályosítása után az analitikailag tiszta hidrokloridot kapjuk, amely 157—160 C°on olvad. Kitermelés 29%. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 244 g p-hidroxi-benzaldehid, 360 g kálium-karbonát, 32 g kálium-jodid, 1200 ml 95%-os vizes etanol és 160 ml víz elegyéhez lassú ütemben keverés közben hozzáadunk 367 g m-klór-benzilkloridot. Az elegyet visszafolyatás közben 4 óra hosszat keverjük, utána 80°-ra hűtjük és keverés közben hozzáadunk 2000 ml 80°-os vizet. A reakcióelegyet lehűtjük, a kapott terméket elkülönítjük, vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. Ilymódon a 4-(3-klórbenziloxi)-benzaldehidet kapjuk, amely 51—54°-on olvad. 200 g 4-(3-klórbenziloxi)-benzaldehid, 40 g ammónium-acetát és 400 ml nitroetán elegyét 40 percig visszafolyatás közben forraljuk és utána lehűlni hagyjuk. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, szárazra kisajtoljuk és etanolból átkristályosítjuk. Ilymódon az 1- -[4-(3-klórbenziloxi)-fenil]-2-nitropropént kapjuk, amely 110—114°-on olvad. Etanolból való átkristályosítás után az olvadáspont 117—118°-ra emelkedik. A következő lépéshez a nyerstermék is alkalmas. 57 g lítiumalumíniumhidrid 750 ml száraz tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogéngáz légkörben cseppenként hozzáadjuk 91 g l-[4-(3-klórbenziloxi)-fenil]-2-nitropropén 600 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 18 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük és a felesleges hidridet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50] 55 60 65 4
