175580. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibiotikus hatású rifamicin, S- és rifamicin SW-származékok előállítására
C N 15 175580 16 3-[4-(2-metil-butil)-1 -piperazinil]-rifamicin SV-t, 3-(4-cikIohexilmetil-l-piperazinil)-rifamicin SV-t a megfelelő 3-(4-izobutiJ-l-piperazinil)-rifamicin S vegyületté (op. : 178—179°), 3-[4-(2-metil-butil)-l-piperazinil]-rifamicin S vegyületté (op.: 168—169 °C), 3-(4-ciklohexiImetiI-l-piperazinil)-rifamicin S vegyületté (op. : 188 °C) oxidáljuk, a következőképpen: a hidrokinon-vegyületet vizes-metanolos nátrium-hidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, az oldatot kloroformmal és vizes káliumferricianid-oldat feleslegével elegyítjük, a reakciókeveréket 5 percig erőteljesen keverjük, citromsavval megsavanyítjuk és a kloroformos fázist elkülönítjük. A kloroform elpárologtatása után a maradékot éterből kristályosítjuk. 22. példa 5 g 3-[4-(2,3-dimetil-2-butenil)-l-piperazinil]-rifamicin SV-t minimális mennyiségű etanolban oldunk, majd az oldathoz egyenértéknyi mennyiségű 0,1 n etanolos sósav-oldatot adunk. A tiszta oldatot vákuumban szárazra párolva és a terméket átkristályosítva a 3-[4-(2,3-dimetil-2-butenil)-l-piperazinil]-rifamicin SV hidrokloridját kapjuk, melynek UV-színképe a következő maximumokat mutatja: 230 (4,60), 300 (4,33), 435 (3,93). 23. példa A 22. példa szerinti eljárást követve, megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a következő sókat állíthatjuk elő: 3-[4-(2-etil-2-butenil)-l-piperazinil]-rifamicin SV-hidroklorid, UV-színkép: maximumok 229 (4,60), 298 (4,33) és 435 (3,93). 3-(4-metalIiI-l-piperazinil)-rifamicin SV-hidroklorid, UV-színkép: maximumok 229 (4,59), 298 (4,31) és 435 (3,90). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű, 3-helyzetben szubsztituált rifamicin S-származékok és ezek megfelelő hidrokinonjai, a rifamicin SV-származékok, valamint ezek sói előállítására, e képletben A egy, a szénatomokon adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített 4R-l-piperazinil-csoportot jelent, ahol R egy (III) általános képletű szénhidrogén-csoport amelyben jelentése 0 vagy 1 valamely rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkenil-csoportot jelent, amely egy helycttesítetlen vagy metilcsoportokkal helyettesített fenilcsoporttal helyettesítve is lehet, vagy egy helyettesítetlen vagy metilcsoportokkal helyettesített fenilcsoportot vagy 3—8 szénatomos cikloalkil- vagy 3—8 szénatomos cikloalkenil-csoportot képvisel, Z2 hidrogénatomot vagy valamely rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkenil-csoportot jelent és Z3 egy rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkenilcsoportot jelent, vagy Z2 és Z3 együtt egy rövidszénláncú alkilidcn-csoportot is alkothat, vagy Zj és Z3 együtt egy alkilcn- vagy alkenilén-csoportot képvisel, és Z' egy hidrogénatomot vagy ha n értéke 0, hidrogénatomot vagy valamely rövidszénláncú alkil-csoportot képvisel, emellett az említett, illetve Z, és Z3 által alkotott alkilén- vagy alkenilén-csoport által képezett cikloalifáscsoportokban egy vagy több nem-szomszédos gyűrűbeli C—C-atompár adott esetben közvetlenül, vagy valamely rövidszénláncú alkilidén- vagy alkilén-csoport segítségével egymással össze lehet kapcsolva, és ezek a csoportok legfeljebb 12 szénatommal rendelkeznek, vagy R jelentése ezenkívül 3-fenil-allilcsoport azzal jellemezve, hogy a) a rifamicin S-t valamely HA általános képletű aminnal, ahol A jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy b) egy 3-(l-piperazinil)-rifamicin S-t vagy -SV-t, amely a piperazinilcsoport szénatomjain adott esetben metil-csoporttal helyettesített valamely, a piperazinok N-alkilezésére alkalmas, az R csoportot bevivő alkilezőszerrel reagáltatunk, ahol R jelentése a fenti és az a) vagy b) eljárásváltozattal kapott (I) általános képletű rifamicin S-származékot — ahol A jelentése a fenti — vagy a rifamicin SV-származékot elkülönítjük és kívánt eselben az elkülönítés előtt vagy után egy kapott hidrokinont kinonná oxidálunk vagy egy kapott kinont hidrokinonná redukálunk, és/vagy kívánt esetben sót képezünk. (Elsőbbsége: 1974. július 26.) 2. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a rifamicin S és az amin reakcióját valamely hidroxilcsoport-mentes szerves oldószerben hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1974. július 26.) 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként csekély polaritású oldószert használunk. (Elsőbbsége: 1974. július 26.) 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként egy halogénezett alifás szénhidrogént használunk. (Elsőbbsége: 1974. július 26.) 5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként egy étert használunk. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként dioxánt használunk. (Elsőbbsége: 1974. július 26.) 7. Az 1. igénypont a) változata, vagy a 2—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy amin-felesleget használunk és a reakciót szobahőmérséklet és 100° között végezzük. (Elsőbbsége: 1974. július 26.) 8. Az 1. igénypont aj változata, vagy a 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a rifamicin S-t oldószer jelenléte nélkül reagáltatjuk az aminnal. (Elsőbbsége: 1974. július 26.) 9. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkilezőszerként valamely XR általános képletű vegyületet alkal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
