175580. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibiotikus hatású rifamicin, S- és rifamicin SW-származékok előállítására
4 175580 5 a fent megadott specifikus jelentésekkel rendelkeznek, és amelyekben a cikloalifás gyűrű egy ciklopentil- vagy ciklohexil-gyűrű vagy egy megfelelő mono-telítetlen és/vagy metil-csoportokkal, különösen 1 vagy 2 metil-csoporttal, helyettesített gyök. Az új vegyületek közül példaként a következőket említjük meg: 3-(4-izobutil-l-piperazinil)-rifamicin S és -SV, 3-[4-(2-etil-butil)-l-piperazinil]-rifamicin S és -SV 3-[4-(2-metil-butil)-l-piperazinil]-rifamicin S és -SV 3-[4-(2-metil-pentil)-l-piperazinil]-rifamicin S és -SV 3-[4-(2-fenil-propil)-l-piperazinil]-rifamicin S és -SV 3-[4-metallil-l-piperazinil]-rifamicin S és -SV 3-[4-(2-metil-3-butenil)-l-piperazinil]-rifamicin S és -SV 3-(4-ciklohexilmetil-l-piperazinil)-rifamicin S és -SV 3-[4-(4-metil-ciklohexil-metil)-l-piperazinil]-rifamicin S és -SV 3-[4-(4-terc-butil-ciklohexil-metil)-l-piperazinil]-rifamicin S és -SV 3-[4-(4-izobutil-ciklohexil-metil)-l-piperazinil]-rifamicin S és -SV 3-[4-(4-izopropil-ciklohexil-metil)-l-piperazinil]-rifamicin S és -SV 3-[4-(3-metil-ciklohexil-metil)-l-piperazinil]-rifamicin S és -SV 3-[4-(3,4-dimetil-cikIohexil-metil)-l-piperaziniI]-rifamicin S és -SV 3-[4-(3,5-dimetil-ciklohexil-metil)-1 -piperazinil]-rifamicin S és -SV 3-[4-(3-ciklohexil-metil)-l-piperazinil]-rifamicin S és -SV 3-(4-ciklopropiImetil-l-piperazinil)-rifamicin S és -SV 3-(4-cikloheptilmetil-l-piperazinil)-rifamicin S és -SV 3-[4-(2-ciklohexil-propil)-l-piperazinil]-rifamicin S és -SV 3-[4-(2-cikIohexil-butil-l-piperaziniI]-rifamicin S és -SV 3-(4-ciklohexiltmeil-l-piperazinil)-rifamicin S és -SV 3-[4-(2-metil-cikIohexil-metil)-l-piperazinil]-rifamicin S és -SV 3-[4-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-metil)-l-piperazinil]-rifamicin S vagy -SV Antibiotikus hatású 3-amino-rifamicin S és -SV-vegyületek már ismertek. így az 1,490.183 lajtsromszámú francia szabadalmi leírásban olyan rifamicin S és -SV- vegyületek vannak leírva, amelyek a 3-as helyzetben alifás jellegű amino-csoporttal vannak helyettesítve. Ezek a vegyületek jó antibiotikus hatással rendelkeznek és különösen jó gümőkór elleni hatást mutatnak. A találmány szerinti vegyületek az említett francia szabadalmi leírásban leírt vegyületekkel és más ismert rifamicinszármazékokkal szemben a gümőkór elleni hatás tekintetében, megnövelt gümőkór elleni hatással tűnnek ki, ahogy ezt az állatkísérletek, például egerekkel végzett kísérletek, bizonyítják. Ezek a vegyületek perorális beadás esetén Mycobacterium bovisszal fertőzött egereken kifejezett tuberkulosztatikus hatást mutatnak 1 mg/kg és 40 mg/kg közötti adagoknál. így például a 3-(4-izobutil-l-piperazinil)-rifamicin SV ebben a kísérletben 1 mg/kg ED50 értéket mutat. A 3-(4-ciklohexilmetil-l-piperazinil)-rifamicin SV ugyanebben a kísérletben ugyancsak 1 mg/kg ED50 értéket mutat. A találmány szerinti vegyületek ezenkívül nagyon széles gyógyászati hatással rendelkeznek, említésre méltó toxicitás csak nagyon nagy adagok esetén lép fel. így például az orális LD50 a legutóbb megnevezett jellegzetes vegyületeknél nagyobb, mint 5000 mg/kg. A nagy gümőkór elleni hatás in vitro kísérletekben is kimutatható. így a minimális gátló-koncentráció in vitro Mycobacterium bovis ellen a fent megnevezett 3-(4- -izobutii-l-piperazinil)-rifamicin SV-nél 30-szor kisebb, mint az ismert tuberkulosztatikus Rifampicin nevű rifamicin-gyógyszernél, a 3-(4-metil-l-piperazinil-iminometil)-rifamicin SV-nél. A találmány szerinti vegyületek jó baktériumellenes hatással is rendelkeznek, ahogy ezt ugyancsak állatkísérletek, például egéren végzett kísérletek, bizonyítják. Ezek a vegyületek olyan egereken, amelyek sztafilokokkuszokkal voltak megfertőzve, kifejezett baktériumellenes hatást mutatnak 0,2 mg/kg és 40 mg/kg közötti adagoknál perorális beadás esetén. Az új vegyületek ezért gyógyszerekként, elsősorban gümőkóros fertőzések esetén, de más fertőzéseknél, így például lepra vagy olyan fertőzések esetében, amelyeket pirogén csírák, így például sztafilokokkuszok, okoznak, alkalmazhatók. Az új vegyületek azonban értékes közbenső termékek is lehetnek más hasznos anyagok, különösen gyógyászatilag értékes vegyületek, előállításánál. A találmány szerinti új vegyületek önmagában ismert módon, például az előzőekben idézett francia szabadalmi leírásban leírt módon, állíthatók elő, mégpedig úgy, hogy a rifamicin S-t a 3-as helyzetbe beviendő csoportnak megfelelő aminnal reagáltatjuk. Egy más eljárás szerint például először a helyettesítetlen vagy a szénatomokon helyettesített piperazinil-gyököt a fent említett módon a rifamicin S, illetve -SV 3-as helyzetébe be visszük és azután a piperazinilgyök N'-helyzetébe az R gyököt egy alkilezőszerrel való reakció útján visszük be. A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló eljárásra az jellemző, hogy a) a rifamicin S-t valamely HA általános képletű aminnal, ahol A jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, reagáltatjuk, vagy b) olyan 3-(l-piperazinil)-rifamicin S-t vagy -SV-t, amely a piperazinilgyök szénatomjain adott esetben rövidszénláncú alkilgyökökkel lehet helyettesítve, valamely a piperazinok N-alkilezésére alkalmas, az R gyököt bevivő alkilezőszerrel reagáltatunk, mi mellett R jelentése megegyezik az előzőekben adott meghatározással, és a rifamicin S vagy a rifamicin SV kapott 3-amino-helyettesített termékét elkülönítjük és/vagy kívánt esetben az elkülönítés előtt vagy után egy kapott hidrokinont kinonná oxidálunk vagy egy kapott kinont hidrokinonná redukálunk, és/vagy kívánt esetben sót képezünk. A rifamicin S HA általános képletű aminnal való reakcióját célszerűen egy hidroxil-csoportmentes — előnyösen kis polaritású — szerves oldószerben, így egy halogénezett alifás szénhidrogénben, például metilénkloridban vagy kloroformban, észterekben vagy éterekben, így például etilacetátban, butilacetátban, amilacetátban vagy celloszolvban vagy tetrahidrofuránban és elsősorban dioxánban, hajtjuk végre. Amennyiben az átalakítandó amin folyékony, oldószer hozzáadásáról le is mondhatunk. Célszerűen feleslegben (5—10 mól) alkalmazzuk az amint. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten végezzük, vagy például a reakció lassú előrehaladása esetén, megnövelt hőmérsékleten, például szobahőmérséklet és 100 °C között hajtjuk azt végre. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiásan kö5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
