175574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-származékok előállítására
11 175574 12 1. példa Klavulánsav-nátriumsó-O-metil-éter előállítása 30 mg klavulánsav-benzilészter-O-metil-étert 3 ml tetrahidrofuránban oldottunk, 10 mg 10%-os palládium/ szén katalizátort adtunk hozzá, és az elegyet 15 percig hidrogéneztük környezeti hőmérsékleten és nyomáson. Az elegyet ezután szűrtük, a szűrlethez 0,4 mg nátriumhidrogénkarbonát 0,5 ml vízzel készített oldatát adtuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot éterrel kezelve 15 mg amorf anyagot kaptunk, amely a cím szerinti vegyület volt. Infravörös spektrum: (káliumbromidos pasztilla) 1790, 1690, 1615 cm“1. MMR spektrum: (D20) 3,07 (1H, dublett, J=17 Hz, 6(3—CH); 3,27 (3H, szingulett, —OCH3); 3,54 (1H, kettős dublett, J = 17 Hz, J'=2,5 Hz, 6a—CH); 4,04 (2H, dublett, J=8 Hz, —CH2OCH3); 4,87 (1H, triple«, J=8 Hz, =CH—CH2); 4,93 (1H, szingulett, 3—CH); 5,69 8 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH). A vegyületre az alábbi (3-laktamáz-gátlási értékeket kaptuk: J50 y-s/mi Escherichia coli JT4 0,18 Klebsiella aerogenes E70 0,07 Staphylococcus aureus Russell 0,05 Proteus mirabilis C889 0,01 2. példa Klavulánsav-nátríumsó-O-benzil-éter előállítása (A reakciót az E reakcióvázlat szemlélteti) 150 mg nyers klavulánsav-benzilészter-O-benzil-étert 5 ml tetrahidrofuránban oldottunk, 20 mg 10%-os palládium/szén katalizátort adtunk az oldathoz, és 20 percig hidrogéneztük környezeti hőmérsékleten és nyomáson. Az elegyet szűrtük, és a szűrlethez 1 ml vízben oldott 15 mg nátriumhidrogénkarbonátot adtunk. Az oldószert lepároltuk, a maradékot 10 ml vízben felvettük, és 3 x 10 ml etilacetáttal mostuk. A vizes fázist bepároltuk, és a maradékot éterrel kezeltük. 35 mg ámorf terméket kaptunk, amely a cím szerinti vegyület volt. Infravörös spektrum: (káliumbromid) 1790, 1690, 1615 cm"1. MMR spektrum: (D20) 3,09 (1H, dublett, J=17 Hz, 6(3—CH); 3,59 (1H, kettős dublett, J=17 Hz,J'=2,5Hz, 6a—CH); 4,20 (2H, dublett, J=8 Hz,=CH—CH20); 4,48 (2H, szingulett, —OC//2Ph); 4,97 (1H, széles triple«, J==8 Hz, =CH—CH20); 4,99 (1H, multiple«, 3—CH); 5,74 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,428 (5H, szingulett, —OCH2Ph). [*]d = +22,5° (c= 1,15 ; 50%-os vizes metanol). 3. példa Klavulánsav-nátriumsó-0-(etoxi-karbonil-metil)-éter előállítása 188 mg klavulánsav-benzilészter-0-(etoxi-karbonil-metil)-étert 5 ml száraz tetrahidrof uránban oldottunk, 65 mg 10%-os palládium/szén katalizátort adtunk az oldathoz, és 15 percig hidrogéneztük környezeti hőmérsékleten és nyomáson. Az elegyet szilikagélen át szűrtük, 1 ml vízben oldott 42 mg nátriumhidrogénkarbonátot adtunk hozzá, az oldószert lepároltuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk. Az eluálószer butanol, etanol és víz 4 : 1 : 1 arányú elegye volt. A kapott terméket éterrel kezelve amorf anyag formájában kaptuk a 95 mg cím szerinti vegyületet. Infravörös spektrum: (káliumbromid) 1790, 1740, 1690, 1600 cm-1. MMR spektrum: (D20) 1,27 (3H, triple«, J=8 Hz, —C02CH2CH3); 3,09 (1H, dublett, J=17 Hz, 6(3—CH); 3,57 (1H, kettős dublett, J= 17 Hz, J'=2,5 Hz, 6a—CH); 4,14 (2H, szingulett, —0CH2C02Et); 4,21 (4H, szuperponált dublett és kvartett, J=J’=8 Hz, =CH—CH2— és —C02CH2CH3); 4,86 (1H, triplett, J=8 Hz, =CH— —CH2—); 4,96 (1H, széles szingulett, 3—CH); 4,71 8 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH). [«Jd1==36,5° (c—1,15; 50%-os vizes metanol). A vegyület (3-laktamáz-gátlása: I jo 1*8/ml Escherichia coli JT4 0,16 Klebsiella aerogenes E70 0,034 Staphylococcus aureus Russell 0,044 Proteus mirabilis C889 0,025 A vegyület antibakteriális aktivitása in vitro: fxg/ml Escherichia coli 10 418 31,0 Klebsiella aerogenes A. 15,0 Proteus mirabilis C977 62,0 Staphylococcus aureus Oxford 15,0 Staphylococcus aureus Russell 15,0 4. példa KlavuIánsav-nátriumsó-0-(etoxi-karboníI-metiI)-éter előállítása 112 mg klavulánsav-benzilészter-0-(etoxi-karbonil-metil)-étert 1 N nátriumhidroxid-oldattal állandó pH- értéken hidrolizáltunk a hirdolízis befejeződéséig. Kromatografálás és éteres kezelés után 15 mg amorf anyagot kaptunk, amely azonos volt a 3. példában előállított vegyülettel. 5. példa Klavulánsav-nátriumsó-O-(nátrium-karboxi-metil)-éter előállítása 250 mg klavulánsav-benzilészter-0-(benziloxi-karbonil-metil)-étert 10 ml tetrahidrof urán és 2 ml víz elegyében oldottunk, majd 100 mg nátriumhidrogénkarbonátot és 150 mg 10%-os palládium/szén katalizátort adtunk az oldathoz. Az elegyet 30 percig hidrogéneztük környezeti hőmérsékleten és nyomáson, szűrtük, a szörletet bepároltuk, és ilyen módon a cím szerinti vegyületet kaptuk. Infravörös spektrum: (káliumbromid) 1780,1685,1600, 1425 cm_1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
