175574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-származékok előállítására
175574 4 picillin, amoxicillin, epicillin, tikarcillin, ciklacillin, cefatriazin, pirbenicillin, a-szulfoniloxi-benzil-penicillin, cefaloridin, cefalotin, cefazolin, cefaloxin, cefoxitin, cefacetril, cefamandol, nafát, cefapirin, cefadrin, 4-hidroxi-cefaloxin, cefaparol, cefaloglicin, valamint további ismert penicillin- és cefalosporin-származékok vagy ezek elővegyületei, például a hetacillin, metampiciliin, 4-acetoxi-ampicillin, továbbá a benzil-penicillin, ampicillin, amoxicillin, vagy cefaloglicin acetoxi-metil-, etoxi-karboniloxi-metil-, pivaloiloxi-metil- vagy ftálidil-észterei, vagy a karbenicillin, tikarcillin stb. fenil-, tolilvagy indanil-a-észterei. Ezeket a vegyületeket gyakran sójuk vagy hidrátjuk alakjában alkalmazzuk. Természetesen, ha a gyógyszerkészítményben jelenlevő penicillin vagy cefalosporin nem alkalmas orális beadásra, akkor a gyógyszerkészítményt parenterálisan alkalmazhatóvá tesszük. Ha a gyógyszerkészítmény a (II) általános képletű vegyület mellett egy 3-laktám antibiotikumot is tartalmaz, akkor a találmány szerinti (II) általános képletű vegyület és a ß-laktäm antibiotikum közötti arány széles tartományban változhat, például 10 : 1—1 : 3 között lehet, előnyösen 5 : 1—1 : 2, célszerűen 3 : 1— 1 : 1. Az antibakteriális hatású anyagok teljes mennyisége az egységnyi gyógyszerkészítményben általában 50— 1500 mg, előnyösen 100—1000 mg. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény többek között a légutak, a vizeletkiválasztó rendszer, valamint a lágy szövetek fertőzésének kezelésére és a tehénmasztitisz gyógyítására alkalmazható. A találmány szerinti vegyületek alkalmazásánál a napi dózis általában 50—3000 mg, többnyire azonban 100—1000 mg, amelyet például 1—6 dózisban, rendszerint 2—4 dózisban adunk be. A találmány szerinti gyógyszerkészítményben a penicillin vagy cefalosporin általában maximálisan vagy közelítőleg olyan mennyiségben van jelen, amilyen mennyiségben szokásosan alkalmazzák. A találmány szerinti különösen előnyös gyógyszerkészítmény 150—1000 mg amoxicillint, ampicillint vagy elővegyületeket, valamint 50—500 mg (II) általános képletű karbonsavat, sóját vagy in vivo hidrolizálható észterét tartalmazza. A gyógyszerkészítmény célszerűen 200—500 mg ampicillinből, amoxicillinből vagy ezek elővegyületéből, valamint 50—250 mg (II) általános képletű klavulánsav-származékból áll. A gyógyszerkészítmény hatóanyagait kívánt esetben hidrát alakjában (például ampicillin trihidrát, amoxicillin trihidrát) alkalmazhatjuk. A gyógyszerkészítményekben jelenlevő antibiotikumok mennyiségét a gyógyszerkészítményből elméletileg rendelkezésre álló antibiotikum alapján, és nem az elővegyület súlya alapján fejezzük ki. A (II) általános képletű klavulánsav-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely, az A helyén hidrolizálható vagy hidrogenolizálható csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, hidrolízisnek vagy hidrogenolízisnek vetünk alá, és kívánt esetben egyidejűleg az R szubsztituensben adott esetben jelenlevő észterezett karboxil-csoport észtercsoportját is eltávolítjuk. A hidrolízist célszerűen igen enyhe körülmények között hajtjuk végre, például úgy, hogy a bázis lassú adagolásával 7—10 közötti pH-értéken tartott vizes oldat' 3 ban végezzük. Ekkor a megfelelő klavulánsavsót kapjuk, amelyből a klavulánsavat óvatos megsavanyítással szabadíthatjuk fel. A hidrogenolízist katalitikus hidrogénezéssel végezzük, általában kis vagy közepes nyomáson, átmeneti fém katalizátor jelenlétében. Előnyös katalizátor a palládium, például a 10%-os palládium/szén katalizátor. Azt tapasztaltuk, hogy a 10%-os palládium/szén katalizátor és a (II) általános képletű észter súlyaránya előnyösen 1:3. A hidrogénezést célszerűen tetrahidrofuránban vagy tetrahidrofuránt is tartalmazó oldószerelegyben végezzük. Előnyös hidrogenolizálható észter a benzilészter. Ha a reakcióelegy valamely bázist, például nátriumhidrogénkarbonátot, káliumhidrogénkarbonátot iítiumkarbonátot stb. is tartalmaz, akkor a megfelelő alkálifémsót kapjuk. Bázis távollétében a szabad sav képződik. Az A helyén hidrolizálható vagy hidrogenolizálható csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási vegyületet az (I) képletű klavulánsav megfelelő észterének éterezésével állíthatjuk elő. Az éterezést végezhetjük például egy (X) általános képletű alkohollal, ahol R jelentése a fenti, Lewis-sav katalizátor, például bórtrifluorid, vagy ezzel egyenértékű vegyület, így egy bórtrifluorid-éterát, például BF3.0(C2H5)2 jelenlétében. A reakció általában olyan oldószerben játszódik le, amely közömbös az alkalmazott reakciókörülmények között. Ilyen például a kloroform, diklórmetán, tetrahidrofurán vagy a dioxán. Az éterezést alacsony vagy nem túlságosan magas hőmérsékleten, például —80 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten előnyösen alacsony hőmérsékleten, például —50 °C és 0 °C között, célszerűen — 30 °C körül végezzük. A kiindulási vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (XI) általános képletű acilezett klavulánsavésztert, ahol R20 jelentése adott esetben egy vagy több halogénatmmal iners módon szubsztituált 1—5 szénatomos alkil-csoport, a —COOA0 jelentése pedig karbonsavészter-csoport, egy (X) általános képletű alkohollal, ahol R jelentése a fenti, reagáltatunk, Lewis-sav jelenlétében. A reakciót hasonló körülmények között végezzük, mint az (I) képletű klavulánsav észterének és a (X) általános képletű alkoholnak a reakcióját. A (XI) általános képletű vegyületeket a 834 645 sz. belga szabadalmi leírás szerint valamely klavulánsavészter és egy R20—COOH általános képletű karbonsav, ahol R20 jelentése a fenti, vagy reaktív származékának reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót célszerűen bórtrifluorid jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként valamely közömbös oldószert, például tetrahidrofuránt alkalmazunk, és az éterképzést nem túlságosan szélsőséges hőmérséleten, előnyösen — 30 °C és 22 °C között végezzük. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeit az (I) általános képletű klavulánsav hidrolizálható észterének és valamely diazoalkánnak a reakciójával is előállíthatjuk. Az R szubsztituensben viszonylag reakcióképes csoportokat, például amino-, karboxil- vagy hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű kiindulási vegyületeket a fentebb ismertetett éterezési reakciókkal állíthatjuk elő, azonban a reakcióképes csoportot alkal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
