175550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2, 5-dihidro-1, 2-tiazino[5, 6-b] indol-3-karbonxamid- 1,1-dioxidok előállítására
19 175550 20 2.5- dihidro-2,5-dimetil-8-fluor-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-l ,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l, 1-dioxid, kitermelés 81%; 8- bróm-2,5-dihidro-2,5-dimetil-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-l ,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-1,1 -dioxid, kitermelés 76%; 2.5- dihidro-2,5-dimetil-6-fluor-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-l ,2-tiazinot5,6-b]indol-3-karboxamid-1,1 -dioxid, kitermelés 87% ; 7-klór-2,5-dihidro-2,5-dimetil-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l, 1-dioxid, kitermelés 68% ; 9- klór-2,5-dihidro-2,5-dimetil-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,1-dioxid, kitermelés 83%. A kiindulási vegyületeket 5-fluor-indol-2-karbonsav-metilészterből, illetve 5-bróm-indol-2-karbonsav-etilészterből, illetve 7-fluor-indol-2-karbonsav-etilészterből, illetve 6-klór-indol-2-karbonsav-etilészterből, illetve 4- -klór-indol-2-karbonsav-etilészterből egymást követően a 18. példa a) pontja szerint metiljodiddal, a 18. példa b) pontja szerint tionilkloriddal és ammóniával, a 18. példa c) pontja szerint káliumpermanganáttal, a 18. példa d) pontja szerint nátriummetiláttal és klórhangyasav-metilészterrel, majd a 18. példa ej pontja szerint nátriummetiláttal és végül a 18. példa f) pontja szerint metiljodiddal reagáltatva állítjuk elő. 23. példa 2,5-Dihidro-2,5-dimetil-4-hidroxi-8-metoxi-N-(2-tia-zolil)-l,2-tiazino[5,6-b]indoI-3-karboxamid-l,l-dioxíd 5,3 g (0,015 mól) 2,5-dihidro-2,5-dimetil-4-hidroxi-8- -metoxi-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsav-metilésztert, 1,6 g (0,016 mól) 2-amino-tiazolt és 50 mg bórsav-tri-n-butilésztert 500 ml vízmentes xilolban 5,5 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A keletkező metanolt Soxhlet-feltétbe helyezett 4 Á-ös molekulaszitával távolítjuk el. A forró reakciókeveréket leszűrve 2,4 g, majd a szüredéket lehűtve éjszakán át állni hagyva és szűrve további 2,2 g 2,5-dihidro-2,5-dimetil-4-hidroxi-8-metoxi-N-(2-tiazolil)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-1,1- -dioxidot kapunk. Összkitermelés 73%. Olvadáspontja bomlás közben 249°. A kiindulási vegyületet a következő közbülső lépéseken keresztül állítjuk elő; a) 5-Metoxi-l -metil-indol-2-karbonsav-metilészter 50 g (0,24 mól) 5-metoxi-indol-2-karbonsav-metilésztert 11 g (0,25 mól) 55%-os, olajos nátriumhidrid-diszperzióval és 42,6 g (0,3 mól) metiljodiddal a 18. példa a) pontjával analóg módon reagáltatunk, majd metanolból átkristályosítjuk. 47,7 g (90%) 5-metoxi-l-metil-indol-2-karbonsav-metilésztert kapunk. Olvadáspontja 129,5—130°. b) 3-AminoszuIfinil-5-metoxi-l-metil-indol-2-karbonsav-metilészter Gázelvezető csővel felszerelt 500 ml-es lombikban 30 g (0,137 mól) 5-metoxi-l-metiI-indol-2-karbonsav-metilészterhez keverés közben 70 ml tionilkloridot adunk. Azonnal erőteljes gázfejlődés kezdődik. A reakciókeveréket 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 50 ml étert és 30 perc múlva a csapadékot kiszűrjük és éterrel mossuk. 36 g 3-klórszulfinil-5-metoxi-l-metil-indol-2-karbonsav-metilésztert kapunk (olvadáspontja bomlás közben 90°). A szüredéket szárazra bepároljuk, a száraz maradékot kevés éterben szuszpendáljuk, majd szűrve további 4,8 g terméket kapunk. A kapott klórszulfinil-vegyületet ezután azonnal hozzáadjuk 100 ml kondenzált ammónia 400 ml vízmentes éterrel készült, —60°-os oldatához. A további reakciót és a feldolgozást a 18. példa b) pontjával analóg módon végezzük. 30,5 g (79%) 3-aminoszulfmil-5-metoxi-l-metil-indol-2-karbonsav-metilésztert kapunk. Olvadáspontja 149—150°. c) 5-Metoxi-l -metil-3-szulfamoil-indol-2-karbonsav-metilészter és 7-metoxi-4-metil-2H-izotiazolo[4,5- b]-indol-3(4H)-on-l, 1 -dioxid 40,8 g (0,145 mól) 3-aminoszulfinil-5-metoxi-l-metil-indol-2-karbonsav-metilészter 3 liter acetonnal készült szuszpenzióját a 18. példa c) pontjával analóg módon 17,4 g (0,11 mól) káliumpermanganát 350 ml vízzel készült oldatával reagáltatjuk és feldolgozzuk. 33,7 g (78%) 5-metoxi-l-metil-3-szulfamoil-indol-2-karbonsav-metilésztert (olvadáspontja 190°) és 7,4 g (19%) 7-metoxi-4- -metil-2H-izotiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-l,l-dioxidot kapunk (olvadáspontja bomlás közben 290° fölött van). dj 3,4-Dihidro-7-metoxi-4-metiI-3-oxo-2H-izotiazolo[4,5-b]indol-2-ecetsav-metiIészter-l,1-dioxid 33.4 g (0,112 mól) 5-metoxi-l-metil-3-szulfamoil-indol-2-karbonsav-metilésztert a 18. példa d) pontjával analóg módon nátriummetiláttal etanolban 7-metoxi-4- -metil-2H-izotiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-l, 1-dioxid-nátriumsóvá, majd ezt 3,4-dihidro-7-metoxi-4-metil-3- -oxo-2H-izotiazolo[4,5-b]indol-2-ecetsav-metilészter-l,l-dioxiddá alakítjuk. Kitermelés 34,5 g (91%). Olvadáspontja 205°. e) 2,5-Dihidro-4-hidroxi-8-metoxi-5-metil-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsav-metilészter-l,1-dioxid 35,1 g (0,104 mól) 3,4-dihidro-7-metoxi-4-metil-3-oxo-2H-izotiazolo[4,5-b]indol-2-ecetsav-metilészter-l,l-dioxidot a 18. példa e) pontjával analóg módon toluol és tercier butanol elegyében nátriummetiláttal reagáltatunk. 20,6 g (59%) 2,5-dihidro-4-hidroxi-8-metoxi-5- -metil-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsav-metilészter-1,1-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 225—226°. f) 2,5-Dihidro-2,5-dimetil-4-hidroxi-8-metoxi-l,2- -tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsav-metilészter-l, 1 - -dioxid 20.4 g (60 mmól) 2,5-dihidro-4-hidroxi-8-metoxi-5- -metil-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsav-metilészter-1,1-dioxidot a 18. példa f) pontjával analóg módon nátriumhidroxiddal és metiljodiddal metanolban reagáltatunk. 17,9 g (85%) 2,5-dihidro-2,5-dimetil-4-hidroxi-8--metoxi-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsav-metiIészter-1,1-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 200—201°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
