175550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2, 5-dihidro-1, 2-tiazino[5, 6-b] indol-3-karbonxamid- 1,1-dioxidok előállítására
13 175550 14 2-Etil-2,5-dihidro-4-hidroxi-5-metil-N-(2-tiazoIil)-l,2--tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid 1,7 g (5 mmól) 2-etil-2,5-dihidro-4-hidroxi-5-metil-l,2- -tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot és 0,5 g (5 mmól) 2-amino-tiazolt 100 ml xilolban 6 óra hosszat vísszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket forrón szűrjük. A szűredékből hűtés közben 1,2 g (59%) 2-etil-2,5-dihidro-4-hidroxi-5-metil-N-(2-tiazolil)-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-1,1- -dioxid kristályosodik ki. Olvadáspontja bomlás közben 224—225°. A kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő: a) 2-Etil-2,5-dihidro-4-hidroxi-5-metil-l,2-tiazino[5,6- -b]indol-3-karbonsav-metilészter-1,1 -dioxid 6,2 g (20 mmól) 2,5-dihidro-4-hidroxi-5-metil-l,2- -tiazino[5,6-b]indoI-3-karbonsa v-metilészter-1,1 -dioxid 75 ml hexametilfoszforsavtriamiddal készült és hűtött szuszpenziójához részletekben 0,87 g (20 mmól), 55%-os, olajos nátriumhidrid-diszperziót adunk. A reakciókeveréket 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd hűtés közben hozzácsepegtetünk 10 ml (0,124 mól) etiljodidot. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd 200 ml jeges vizet adunk hozzá, majd éterrel több ízben kirázzuk, és az egyesített éteres kivonatokat több ízben éterrel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékhoz kevés, hideg metanolt adunk, szűrjük és metanollal mossuk. Metanol és etilénklorid elegyéből átkristályosítva 1,9 g (28%) 2-etil-2,5-dihidro-4-hidroxi-5-metil-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 184°. 14. példa 15. példa 5-Etil-2,5-dihidro-4-hidroxi-2-metil-N-(2-tiazolil)-l,2--tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid 1,5 g (45 mmól) 5-etil-2,5-dihidro-4-hidroxi-2-metil-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot, 0,5 g (5 mmól) 2-amino-tiazolt és 0,1 g bórsav-tri-n-butilésztert 120 ml xilolban 6 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket forrón szűrjük és a szűredékből 0,9 g nyers termék kikristályosodik. Az anyalúgból bepárlás után 0,5 g nyers terméket kapunk. A két terméket egyesítve és etilénkloridból átkristályosítva 1,3 g (71%) 5-etU-2,5-dihidro-4-hidroxi-2--metil-N-(2-tiazolil)-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxidot kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 230°. A kiindulási vegyületeket a következő közbülső lépéseken keresztül állítjuk elő. a) l-Etil-indol-2-karbonsav-etilészter 25,0 g (0,13 mól) indol-2-karbonsav-etilészter 100 ml hexametilfoszforsavtriamiddal készült oldatához 2 óra alatt 0°-on erőteljes keverés közben hozzáadunk 6,2 g (0,14 mól) 55%-os olajos nátriumhidrid-diszperziót. A reakciókeveréket ezután 3 óra hosszat keverjük. Az ismét 0°-ra lehűtött reakciókeverékhez hozzácsepegtetünk 20,6 g (0,13 mól) etiljodidot olyan ütemben, hogy a reakciókeverék hőmérséklete 25° fölé ne emelkedjék. A reakciókeveréket 10 óra hosszat keverjük, majd hűtés és erőteljes keverés közben hozzáadunk 500 ml jeges vizet és 5 ízben éterrel kirázzuk. Az egyesített éteres kivonatokat vízzel mossuk, aktívszénnel derítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott 25 g nyers terméket 0,015 Torr nyomáson desztilláljuk. A 77 —78°-on átdesztilláló olaj l-etil-indol-2-karbonsav-etilészter. Kitermelés 25,5 g (90%). b) l-Etil-3-aminoszulfinil-indol-2-karbonsav-etilészter Gázelvezető csővel felszerelt 500 ml kerek lombikban 25 g (0,115 mól) l-etil-indol-2-karbonsav-etilészterhez alapos keverés közben egyszerre 60 ml tionilkloridot adunk. Az erős gázfejlődés befejeződése után a reakciókeveréket vákuumban 30°-on bepároljuk. A maradékot kevés vízmentes éterben szuszpendáljuk, leszívatjuk és részletekben azonnal hozzáadjuk 200 ml kondenzált ammónia 500 ml vízmentes éterrel készült, — 60°-os oldatához. A reakciókeveréket ezután 6 óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük és még 12 óra hosszat keverjük. Ezután vizet és kevés étert adunk hozzá. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket petroléterből (fp. 60—80°) átkristályosítjuk. 28,6 g (89%) l-etil-3-aminoszulfinil-indol-2-karbonsav-etilésztert kapunk. Olvadáspontja 78—80°. c) l-Etil-3-szulfamoil-indol-2-karbonsav-etilészter és 4-etil-2H-izotiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-1,1 -dioxid 28,0 g (0,10 mól) l-etil-3-aminoszulfinil-indol-2-karbonsav-etilészter 1 liter acetonnal készült oldatához külső hűtés közben hozzácsepegtetjük 15,8 g (0,10 mól) káliumpermanganát 400 ml vízzel készült oldatát olyan ütemben, hogy a reakciókeverék hőmérséklete 20—23° legyen. A reakciókeveréket ezután 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A keletkező barnakövet kiszűrjük és vízzel és acetonnal mossuk és az egyesített szűredéket 30°-on vákuumban körülbelül 250 ml-re bepároljuk. A csapadékot kiszűrjük, vízzel alaposan mossuk és vákuumban szárítjuk. 20,7 g (70%) l-etil-3-szulfamoil-indol-2-karbonsav-etiIésztert kapunk. Olvadáspontja 148—149°. A szűredékből 5 n sósavval megsavanyítva újabb csapadékot választunk le, ezt mossuk és szárítjuk. 6,0 g (24%) 4-etil-2H-izotiazolo[4,5-b] indol-3(4H)-on-l,l-dioxidot kapunk. d) 4-Etil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-izotiazolo[4,5-b]indol-2-ecetsa v-metilészter-1,1 -dioxid a) 1 -Etil-3-szulfamoil-indol-2-karbonsa v-etilészterből 2,3 g nátriumból (0,1 g-atom) 150 ml metanolban készült metanolos nátriummetilát-oldathoz hozzáadunk 29,6 g (0,1 mól) l-etil-3-szufamoil-indol-2-karbonsav-etilésztert. A reakciókeveréket 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra bepároljuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
