175550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2, 5-dihidro-1, 2-tiazino[5, 6-b] indol-3-karbonxamid- 1,1-dioxidok előállítására
25 175550 26 2.5- dihidro-2,5-dimetil-4-hidroxi-N-(4-metil-2-tiazolil)-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid, kitermelés 27%, olvadáspontja bomlás közben 270° ; 2.5- dihidro-2,5-dimetil-N-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-4- -hidroxi-l,2-tiazino[5,6-b]indoI-3-karboxamid-l,l-dioxid, kitermelés 22%, olvadáspontja bomlás közben 265°; 2.5- dihidro-2,5-dimetil-4-hidroxi-N-(2-piridil)l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,ldioxid, kitermelés 31%, olvadáspontja bomlás közben 232—233°; 2.5- dihidro-2,5-dimetil-4-hidroxi-N-(6-metil-2-pirimidil)l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid, kiterme-lés 25%, olvadáspontja 229° (bomlik); Ezeket a vegyületeket lényegében azonos kitermeléssel úgy is előállíthatjuk, hogy metiljodid helyett metilbromidot használunk. 35. példa 2,5-Dihidro-2,5-dimetil-4-hidroxi-N-fenil-l,2-tiazino-[5,6-b]indol-3-karboxamid-l, 1 -dioxid 1,0 g (3,7 mmóJ) 2,5-dihidro-2,5-dimetil-l,2-tiazino[5,6-b]indol-4(3H)-on-l,l-dioxid és 0,44 ml (4,0 mmól) fenilizocianát 20 ml dimetilformamiddal készült oldatát jeges hűtés közben hozzáadjuk 230 mg (5,0 mmól) 55%-os olajos nátriumhidrid-diszperzió 15 ml dimetilformamiddal készült szuszpenziójához. A reakciókeveréket 30 percig jeges fürdőn, majd 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzákeverjük 100 ml 3 n sósavhoz. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és xilolból átkristályosítjuk. 340 mg (27%) 2,5-dihidro-2,5-dimetil-4-hidroxi-N-fenil-1,2-tiazino[5,6-b]indoI-3-karboxamid-l,l-dioxidot kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 269—270°. A kiindulási vegyületet a következő közbülső lépéseken keresztül állítjuk elő; a) 2-acetonil-4-metil-2H-izotiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-1,1-dioxid 10 g (42 mmól) 4-metil-2H-izotiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-1,1-dioxid és 2,4 g (45 mmól) nátriummetilát keverékéhez hűtés közben hozzáadunk 50 ml dimetilszulfoxidot. A reakciókeveréket 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 4,6 g (50 mmól) klóracetont. A reakciókeveréket 2,5 óra hosszat 125°-os olajfürdőn melegítjük és lehűlés után hozzáadjuk 15 g nátriumacetát 400 ml vízzel készült oldatát. A csapadékot kiszűrjük, vízzel, jéghideg metanollal és éterrel mossuk és szárítjuk. 8,3 g (68%) 2-acetonil-4-metil-2H-izotiazoIo[4,5-b]indoI-3(4H)-on-1,1 -dioxidot kapunk. Olvadáspontja etilénkloridból 188—189°. b) 3-Acetil-2,5-dihidro-4-hidroxi-5-metil-l,2-tiazino[5,6-b]indol-1,1 -dioxid 1,6 g (0,07 g-atom) nátriumból és 60 ml vízmentes metanolból készült nátriummetilát-oldathoz hozzáadunk 10 g (34 mmól) 2-acetonil-4-metil-2H-izotiazolo[4,5-bjindol-3(4H)-on-l,l-dioxidot. A reakciókeveréket fél óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 45 percig ^0°-os olajfürdőn melegítjük. Ezután jeges fürdőn lehűtjük és n sósavval 3—4 pH-értékre savanyítjuk. A csapadékot kiszűrjük, jeges vízzel mossuk, szárítjuk és etilénkloridból átkristályosítjuk. 6,4 g (64%) 3-acetil-2,5- -dihidro-4-hidroxi-5-metil-1,2-tiazino[5,6-b]indol-l, 1 - -dioxidot kapunk. Olvadáspontja 210—211°. c) 2,5-Dihidro-5-metil-l,2-tiazino[5,6-b]indol-4(3H)-on-1,1 -dioxid-etilénketál 6.2 g (21,2 mmól) 3-acetil-2,5-dihidro-4-hidroxi-5-metil-l,2-tiazino[5,6-b]indol-l,l-dioxid, 12,4 g (0,2 mól) frissen desztillált glikol és 0,5 g p-toluolszulfonsav keverékét 300 ml benzolban 120 óra hosszat vízleválasztó feltét alkalmazásával visszafolyatás közben forraljuk. További 300 ml benzol hozzáadása után a reakciókeveréket nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesre mossuk, aktívszénnel derítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk és körülbelül 30 ml-re bepároljuk. 2,9 g (47%) 2,5-dihidro-5-metil-1,2-tiazino[5,6-b]indol-4(3H)-on-1,1 -dioxid-etilénketált kapunk. Olvadáspontja benzolból átkristályosítva 205—206°. d) 2,5-Dihidro-2,5-dimetil-l,2-tiazino[5,6-b]indol-4(3H)-on-1,1 -dioxid-etilénketál 2,7 g (9,2 mmól) 2,5-dihidro-5-metil-l,2-tiazino[5,6- -b]indol-4(3H)-on-l,l-dioxid-etilénketált és 1,92 g (13,5 mmól) metiljodidot 30 ml izopropanolban és 10 ml vízben szuszpendálunk, majd hozzáadunk 9,7 ml (9,7 mmól) n nátriumhidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott csapadékot leszívatjuk, vízzel és jéghideg izopropanollal mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 2,4 g (88%) 2,5-dihidro-2,5-dimetil-l,2-tiazino-[5,6-b]indol-4(3H)-on-l,l-dioxid-etilénketált kapunk. Olvadáspontja 184°. e) 2,5-Dihidro-2,5-dimetil-l,2-tiazino[5,6-b]indol-4(3H)-on-1,1 -dioxid 2.2 g (7,4 mmól) 2,5-dihidro-2,5-dimetil-l,2-tiazino[5,6-b]indol-4(3H)-on-l,l-dioxid-etilénketáIt 60 ml 9%-os sósav és 60 ml metanol elegyében 1 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk, majd vákuumban szárazra bepároljuk. A szilárd maradékot metilénkloridban feloldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és a bepárlás után kapott nyers terméket etanolból átkristályosítjuk. 1,6 g (82%) 2,5-dihidro-2,5-dimetil-l,2-tiazino[5,6-b]indol-4(3H)-on-1,1 -dioxidot kapunk. Olvadáspontja 180°. 'H—MMR spektruma (deuterokloroformban): 8= 8,0 (m, 1) és 7,4 (m, 3; arom. H); 4,15 (s, 2, ^CH2); 4,06 (s, 3, 5—CH3); 3,00 (s, 3, 2—CH3). 36. példa 2,5-Dihidro-2,5-dimetil-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-l,2--tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-1,1 -dioxid 1 g (2,6 mmól) 2,5-dihidro-2,5-dimetil-4-hidroxi-N-fenil-1,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l, 1 -dioxidot 800 mg (8 mmól) 2-amino-tiazolla], 0,1 g bórsav-tri-n-butilészterrel és 0,1 g p-toluolszulfonsawal 250 ml xilolban 48 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után a reakciókeveréket szűrjük, a csapadékot osz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
