175549. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, nitrogéntartalmú heterociklusos csoporttal helyettesített aril-alkilaminok előállítására
11 175549 12-metil-4H-3,l-benzoxazin-4-ont 50 ml jégecetben oldunk, és 4 órán át vissza folyatás közben forralunk. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 2n nátriumhidroxid-oldattal eldörzsöljük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist telített nátriumkarbonát-oldattal cs vízzel kirázzuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A nyers terméket kromatográfiásan kovasavgélen (kloroform/metanol = 30/l) tisztítjuk. Acetonból, éteres sósavval való leválasztással kapjuk a hidroklorid-sót, amelyet aceton és metanol elegyéből átkristályosítunk. Kitermelés: 3,9 g (61%). Olvadáspontja: 215—217 °C. 15. példa l-[2-Metil-6,7-dimetoxi-4(3H)-kinazolinon-3-iI]-3--[N-(2-/3,4-dimetoxi-fenil/-etil)-amino]-propán-hidroklorid A 14. példával analóg módon állítjuk elő úgy, hogy jégecetben 2-metiI-4H-3,l-benzoxazin-4-ont és l-[N-(2- -/3,4-dimetoxi-fenil/-etil)-amino]-3-amino-propánt reagáltatunk. Olvadáspontja: 243—245 °C. 16. példa l-[2-Metil-6,7-dimetoxi-4(3H)-kinazolinon-3-il]-2--[N-metil-N-(2-/3,4-dimetoxi-fenil/-etil)-amino]-etán-hidroklorid aj l-[2-Metil-6,7-dimetoxi-4(3H)-kinazolinon-3-il]-2-metilamino-etán A 14. példával analóg módon úgy állítjuk elő, hogy jégecetben N-metil-etiléndiamint és 2-metil-4H-3,l-benzoxazin-4-ont rcagáltatunk. Viszkózus olaj. Kitermelés: 53%. b) l-[2-Metil-6,7-dimetoxi-4(3H)-kinazolinon-3-il]-2-[N-metil-N-(2-/3,4-dimetoxi-fenil/-etil)-amino]-etán-hidroklorid 2,0 g (7,2 mmól) l-[2-metil-6,7-dimctoxi-4(3H)-kinazolínon-2-il]-2-metílamino-etánt, 1,4 g (7,0 mmól) 3,4-dimetoxi-feniletil-kloridot és 3,0 g káliumkarbonátot 48 órán át klórbenzolban, egy csepp káliumjodiddal, visszafolyatás közben melegítünk. Kihűlés után az oldatot leszűrjük, és a szűredéket vákuumban szárazra pároljuk. A nyers terméket kromatográfiásan kovasavgélen (kloroform/metanol=50/l) tisztítjuk. A bepárolt frakciókat acetonban feloldjuk, és éteres sósav hozzáadására a hidroklorid-só kiválik. Kitermelés: 1,1 g (30%). Olvadáspontja: 237—239 °C. 17. példa 1 -[4- Met il-6,7-dimetoxi-1 (2H)-f talazinon-2-il]-3--[N-metiI-N-(2-/3,4-dimetoxi-fenil/-etiI)-amino]-propán-hidroklorid 3,0 g (13,0 mmól) 4-metil-6,7-dimetoxi-l(2H)-ftalazinon 100 ml dimetilformamiddal készült oldatához 0,5 g nátriumhidridet adunk, és ezután 30 percen át 80 °C-on melegítjük. Ezután cseppenként 100 ml dimetilformamidban feloldott 8,5 g (35,2 mmól) 1-[N-metil-N-(2-/3,4-dimetoxi-fenil/-etil)-amino]-3-brórnpropánt adunk hozzá, és az oldatot 8 órán keresztül 140 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után vízzel hígítjuk, és a reakcióoldatot kloroformmal többször extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen (kloroform/metanol = 100/1) kromatografáljuk. A bepárolt főfrakciót acetonban feloldjuk, és a bázist hidroklorid-só formájában leválasztjuk. Kitermelés: 0,6 g (10%). Olvadáspontja: 110—115 °C. 18. példa l-[4-Metil-6,7-dimetoxi-l(2H)-ftalazinon-2-il]-3--{N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amino}-propán 4 g (11,8 mmól) 3-(4-metil-6,7-dimetoxi-l(2H)-ftalazinon-2-il)-propionaldehid-dieti!acetál és 2,1 g (11,8 mmól) (3,4-dimetoxi-fenil)-etilamin 100 ml etanollal készült oldatát 0,3 g, 10%-os palládiumszén jelenlétében 80°-on és 5 att nyomáson 5 óra hosszat hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, és a szűredéket vákuumban bepárolva sűrűnfolyó sárga olajat kapunk. Kitermelés 1,16 g (23%). Rf-értéke: 0,4 (kloroform-metanol 9: 1 arányú elegyével). AJ példa 100 mg l-[4-metil-6,7-dimetoxi-l(2H)-ftalazinon-2-il]-3-[N-metil-N-(2-/3,4-dimetoxi-fenil/-etil)-aminoj-propán-hidrokloridot tartalmazó tabletták Összetétel : Hatóanyag 100,0 mg Tejcukor 50,0 mg Polivinilpirrolidon 5,0 mg Karboximetilcellulóz 19,0 mg Magnéziumsztearát 1,0 mg 175,0 mg Előállítás: A hatóanyagot és a tejcukrot vizes polivinilpirrolidon oldattal egyenletesen megnedvesítjük és granuláljuk. Száradás után a granulátumot a többi alkotórésszel összekeverjük, és a keveréket a szokott módon tablettákká dolgozzuk fel. B) példa 50 mg l-[4-metil-6,7-dimetoxi-l(2H)-ftalazinon-2-il]-3-[N-metil-N-(2-/3,4-dimetoxi-fenil/-etil)-aminoj-propán-hidrokloridot tartalmazó drazsék 1 drazsémag tartalma: Hatóanyag 50,0 mg Kukoricakeményítő, szárítva 20,0 mg Oldható keményítő 2,0 mg Karboximetilcellulóz 7,0 mg Magnéziumsztearát 1,0 mg 80,0 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
