175539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklikus vegyületek előállítására
175539 komplexszel iners oldószerben) oxidálhatjuk a megfelelő aldehiddé. 17. és 18. A ß-(9,10-dihidro-9,10-metano-9-antril)-propionsavból a korábbiakban ismertetett módszerekkel ß-(9,10-dihidro-9,10-metano-antril)-propionitrilt állítunk elő. 19. A ß-(9,10-dihidro-9,10-metano-9-antriI)-akrilaldehidet a 9-formil-9,10-dihidro-9,10-metanoantracénből Wittig-reakcióval formil-metilén-trifenilfoszforánnal történő reagáltatással állítjuk elő. A y-(9, 10-dihidro-9,10-metano-9-antril)-vajsav-származékokat a fenti eljárással analóg módon állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyületeket a megfelelő karbonsav-származékokból a megfelelő amin-származékkal történő reagáltatással önmagában ismert módon állíthatjuk elő. A (VII) általános képletű közbenső termékeket az (W) általános képletű vegyületekből valamely R4COY vagy R4CO—O—CO—R; általános képletű vegyülettel (ahol Rí jelentése fent megadott és Y jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom) történő reagáltatással, az aminok acilezésére szolgáló ismert módszerek valamelyikével állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyságát az alábbi táblázatokban összefoglalt teszt-eredményekkel igazoljuk. 9 I. táblázat (teszt-állat : egér) teszt-vegyület A-teszt B-teszt C-teszt D-teszt 9-metilaminometil-9,10- -dihidro-9,10-metano-antracén-hidroklorid 9-dimetilaminometil-0.7 43 35 3,2-9,10-dihidro-9,10-metano-antracén-hidroklorid 0,8 75 35 3,6 A-teszt: norepinefrin blokkoló hatás, minimális hatásos dózis, mg/kg, i. p. B-teszt: anti-maximum elektrosokk aktivitás, ED50 mg/kg p. o. C-teszt: forgórudas teszt, EDJ0 mg/kg p. o. D-teszt : hexabarbital anesztézia potencírozó hatás, EDJ0 mg/kg p. o. II. táblázat (teszt-állat: tengeri malac) Izolált ileum, IC m (s/ml) Teszt-vegyOJet Anti-hisztamin aktivitás Anti-kofin aktivitás Anti-szerotonin aktivitás 9-metilaminoetil-9,10- -dihidro-9,10-metano-antracén-hidroklorid 9-dimetilaminoetil-9,10-dihidro-9,10-10-8 10-7 10-7-metano-antracén-hidroklorid 5 x 10-9 10-7 3 x 10-6 III. táblázat (teszt-állat: egér) ló Teszt-vegyület Anti-tetrabenazin aktivitás EDm mg/kg p. 0. testhőmérséklet depresszió ptózis 9-metilaminopropil-9,10--dihidro-9,10-metano-antracén-hidroklorid 0,84 2,0 9-dimetilaminopropil- 9,10-dihidro-9,10-metano-antracén-hidroklorid 1,5 2,3 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 3,0 g 9-amino-12-hidroxi-9,10-dihidro-9,10-etanoantracén és 240 ml ecetsav oldatához 6,7 g nátriumnitritnek 120 ml vízzel képezett oldatát adjuk 2— 5 C°-on, a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1 órán át és 95—105 C°-on 5 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos réteget vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. 2,8 g nyers kristályos 9-formil-9,10-dihidro-9,10-metanoantracént kapunk, melyet átkristályositunk. 2,45 g 99—100 C°-on olvadó színtelen kristályos anyagot kapunk. Atkristályositás után 102,5 C°-on olvadó analitikai tisztaságú 9-formil-9,10-dihidro-9,10-metanoantracént kapunk. Kitermelés: 88%. 2. példa 50 mg 9-amino-12-hidroxi-9,10-dihidro-9,10-etanoant rácén 2 ml tömény sósav és 2 ml víz oldatához 112 mg nátriumnitrit és 1,0 ml víz oldatát adjuk 0 C°-on. A reakcióelegyet 1 órán át 0 C°-on keverjük, majd szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, vízzel hígítjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos réteget vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. 35 mg nyers kristályos 9-formil-9,10-dihidro-9,10- -metanoantracént kapunk. Kitermelés: 75,4%. 3. példa 1,0 g 12-acetoxi-9,10-dihidro-9,10-etanoantracén-9-karbonsav, 10,0 ml benzol és 4,0 ml tionilklorid oldatát 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A tionilklorid feleslegét és a benzolt ledesztilláljuk. A kapott 12-acetoxi-9,10-dihidro-9,10-etanoantracén-9-karbonsavkIoridot 25,0 ml vízmentes acetonban oldjuk, 0,63 g nátriumazid és 1,3 ml víz oldatát adjuk hozzá jéghűtés közben. A reakcióelegyet jéghűtés közben 2 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
