175527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az apovinkaminsav és homológjai észtereinek totál szintézisére
15 175527 16 oldatot telített nátriumkarbonát-oldattal pH= 10-ig lugosítjuk. Az oldathoz 500 ml desztillált vizet adunk, majd a kiváló fehér csapadékot szűrjük és desztillált vízzel mossuk. így 3,90 g fehér kristályos cím szerinti vegyületet állítunk elő. Olvadáspont: 207—208 °C. Analízis eredmények a C24H34N203 (mólsúly: 398,53) összegképlet alapján: C% H% N% számított 72,33 8,60 7,03 talált 72.22 8,86 6,97. I.P.. színkép (KBr): ' 1758 cm"1 (> C=0) N.M.R. színkép (deuteroláoroformban): S: 7,78 (s, 1H, indol NH) df : 7,24 (m, 4H, aromás H) <f : 3,62 (s, 3H, észter CH3). b) 6,00 g (11,4 mmól) a 14. példában előállított vegyületet 200 ml metanolban szuszpendálunk, majd keverés és jeges-vizes hűtés közben a szuszpenzióhoz apró részletekben 4,00 g (106 mmól) nátriumbórhidridet adagolunk. A nátriumbórhidrid teljes mennyiségének beadagolása után az oldatot 0 °C-on 1 órán át tovább keverjük. A keverés befejezése után az elegyet 20%-os vizes ecetsav-oldattal pH-5-ig savanyítjuk. A megsavanyított oldatot vákuumban körülbelül 50 ml térfogatra bepároljuk. A maradékot 150 ml vízzel hígítjuk és 200 ml diklórmetán hozzáadása után 40%-os nátriumhidroxid-oldattal pH= 10-ig lugosítjuk. A szerves részt elválasztjuk, a vizes fázist további 50 ml diklórmetánnal ismételten kirázzuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk. A száritószert az oldatból kiszűrjük, a szürletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A maradék 4,80 g sárga olajat 100 ml sósavgázzal telített metanolban 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A forralás befejezése után a metanolt vákuumban delesztilláljuk, majd a visszamaradó sókeveréket 100 ml aceton-víz 1.1 arányú keverékében oldjuk. Az oldatot telített vizes nátriumkarbonát-oldattal pH=10-ig lugosítjuk, majd további 400 ml víz hozzáadásával az anyagkiválást teljessé tesszük. Az elkülönülő kristályokat szűrjük. így 3,20 g cím szerinti fehér, pelyhes anyagot állítunk elő; op.: 207-208 °C. A termék minden tulajdonságában megegyezik az a) pont alatt leírttal. 17. példa (-)-16-Dezetil-16-n-butil-14-epi-vinkamin 1,00 g (2,61 mmól) a 16. példa szerint előállított 1 a-n - butil-1 -(2-hidroxi-2-metoxikarbonil-etil(-1,2,3,4, 6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint 80 ml abszolút benzolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 5,00 g Fétizon-reagenst adunk, majd az elegyet 72 órán keresztül keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakció előrehaladását kromatográfiásan követhetjük. Az oldatból a szilárd részt kiszűrjük és a szürletből az oldószer felét ledesztilláljuk. A maradékot szobahőmérsékleten állva kristályosodni hagyjuk. így 0,65 g cím szerinti vegyületet állítunk elő színtelen, porszerű kristályok alakjában. Olvadáspont: 186—187 °C. Analízis eredmények a C23H30N2O3 (mólsúly: 382,49) összegképlet alapján: c% H% N% számított 72,22 7,91 7,32 talált 72,14 7,98 7,53. I.R. színkép (KBr): ^ 1726 cm"1 ( ^ C=0). N.M.R. színkép (deuterokloroformban): f, : 4,56 (s, 1H, anellációs H) f : 3,71 (s, 3H, észter CH3-). 18. példa (t)-16-Dezetil-16-n-butil-vinkamin a) 1,00 g (2,61 mmól) a 16. példa szerint előállított la-n-butil-l-(2-hidroxi-2-metoxikarbonil-etil)-l,2,3,4, 6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint forrón 50 ml száraz xilolban oldunk, az oldathoz 5,00 g Fétizon-reagenst adunk és a szuszpenziót 8 órán keresztül keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oxidáció 3-4 óra alatt teljesen végbemegy. A szuszpenzióból a szilárd részt forrón kiszűrjük, a xilolos oldatot először szobahőmérsékleten, majd jégszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük. így 0,35 g kromatográfiásan egységes 0-16-dezetil-16-n-butil-vinkamint állítunk elő; Olvadáspont: 202—203 °C. Analízis eredmények a C23H30N2O3 (rjiólsúly: 382,49) összegképlet alapján: C% H% N% számított 72,22 7,91 7,32 talált 72,27’ 8,Ö4 7,49. I.R. színkép (KBr): 1732 cm"1 ( > C=0). N.M.R. színkép (deuteroláoroformban): / : 4,61 (s, 1H, anellációs H) S ' 3,82 (s, 3H, észter CH3) b) 0,20 g (0,52 mmól) a 17. példa szerint előállított 0-16-dezetil-16-n-butil-14-epi-vinkamint 15 ml abszolút metanolban oldunk, majd az oldathoz 0,20 g (3,70 mmól) nátriummetilátot adunk és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán keresztül forraljuk. A reakció befejeződése után a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot 15 ml abszolút benzolban forrón oldjuk. Az oldhatatlan maradékot leszűrjük és a szürletet felére pároljuk. Néhány órai állás után fehér, porszerű, kristályos anyag válik ki. így 0,12 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Olvadáspont: 201—202 °C. A termék minden tulajdonságában megegyezik az a) pont alatt leírttal. c) 0,20g (0,52 mmól) a 16. példa szerint előállított 0-16-deze til-16-n-butil-14-epi-vinkamint 1,0 g Fétizon-reagenssel 40 ml abszolút xilolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés közben forraljuk. Az apimerizáció 2 óra alatt teljesen lejátszódik. A reakció befejeződése után a katalizátort forrón kiszűrjük és a szürletet jégszekrényben állva kristályosodni hagyjuk, így 0,16 g fehér, kristályos cím szerinti vegyületet állítunk elő. Olvadáspont: 201 —202 °C. A termék minden tulajdonságában megegyezik az a) pont alatt leírttal. 19. példa (tj-16-Dezetil-16-n-butil-apovinkamin a) 0,40 g(1,04 mmól) a 16. példa szerint előállított 0-16-dezetil-16-n-butil-14<epi-vinkamint vagy a 18. példa szerint előállított (+)-16-dezetil-16-n-butil-vinkamint 30 ml ecetsavanhidridben oldunk és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 24 órán keresztül forraljuk. A sötétszínű oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml desztillált vízben oldjuk és az oldatot 40%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal lugosítjuk (pH=l0-11-ig). A bázikus elegyet éterrel (30, 20, 10 ml) háromszor egymás után extraháljuk, a szerves oldatot vízmentes magnéziumszulfáttal szántjuk. A szerves oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
