175527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az apovinkaminsav és homológjai észtereinek totál szintézisére
3 175527 4 reagáltatjuk, a kapott V általános képletű l-alkil-2,3, 4,6,7,12-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]-kinolizin-2 -ont - mely képletben R3 jelentése 14 szénatomos alkil-csoport - alkalikus közegben hidrazin-hidráttal reagáltatjuk, a képződött Via általános képletű 1-alkil-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint önmagában ismert módon a XHa általános képletű vinkaminsavészter és/vagy Xllb általános képletű 14-epivinkaminsavészter-származékká — mely képletekben R! és R3 a fenti jeleutésűek — alakítjuk, és az így kapott észtereket, illetőleg azok elegyét vízelvonószerrel, célszerűen ecetsavanhidriddel kezeljük. A fenti eljárás során a Via általános képletű 1-alkil-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3 -ajkinolizineknek a XHa általános képletű vinkaminsavészter- és/vagy Xllb általános képletű 14-epivinkaminsavészter-származékká való átalakítását célszerűen az R3 helyén etilcsoportot tartalmazó analóg vegyületek esetében a 163 143 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárással végezzük, oly módon, hogy a Via általános képletű l-alkil-2,3,4,6,7,12-hexanhidro-indolo [2,3-a]kinolizint - ahol R3 jelentése a fentivel egyező — adott esetben valamely VIb általános képletű sóvá — mely képletben R3 jelentése a fenti és X jelentése savmaradék anion — alakítás után, valamely VII általános képletű 2-acetoxi-akrilsavészterrel - mely képletben R, jelentése a fenti -, majd egy HX általános képletű savval — mely képletben X jelentése savmaradék - reagáltatjuk, a kapott VIII általános képletű hexahidro -indolo [2,3-a]kinolizinium-sót - mely képletben Rt, R3 és X" jelentése a fenti -a) redukáljuk és a kapott IX általános képletű oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint - mely képletben Rí és R3 jelentése a fenti —, adott esetben a reakcióelegytől való elkülönítés nélkül dezacetilezzük, vagy b) dezacetilezzük és a kapott X általános képletű hexahidro-indo!o[2,3-a]kinolizinium-sót — mely képletben Rí, R3 és X' jelentése a fenti - redukáljuk, majd az a) és b) fijárásváltozatok bármelyikével kapott XI általános képletű oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizint — mely képletben Rí és R3 jelentése a fenti — a Xlla általános képletű vinkaminsavészter- és/vagy Xllb általános képletű 14-epivinkaminsavészter-származékká oxidáljuk. A fenti eljárás oly VIII, IX, X, XI, Xlla és Xllb általános képletű közbenső termékei — melyek kép- ‘ leiében Rí és X' jelentése a fenti, és R3 jelentése etil-csoporttól különböző - valamennyien új vegyületek. A találmány szerinti eljárásában kiindulási anyagként használt II képletű triptamin-sót - mely képletben n értéke a fenti — triptaminból és a megfelelő alkánkarbonsavból állíthatjuk elő. A sóképzést valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen egy 14 szénatomos alkánkarbonsav-(14 szénatomos)-alkilészterében, hajtjuk végre. A II általános képletű sót olvadáspontja fölő melegítjük, ekkor vízvesztés indul meg, mely körülbelül 190-195 °C-os fürdőhőmérsékleten mintegy 45 perc alatt tekinthető befejezettnek. A visszamaradó olajat, elkülönítés nélkül, egy oldószerben, például benzolban, egy kondenzáló ágenssel, például foszforoxi.:kloriddal /3-karbolinsóvá alakíthatjuk, melyet lugosítással továbbalakítunk III általános képletű vegyületté - mely képletben n értéke a fenti —. A III általános képletű vegyületet például vizes perklórsawal savaddiciós sóvá alakíthatunk, mely vízből kitűnően kristályosítható. A tiszta perklorát sóból a III általános képletű bázis lúgos kezeléssel felszabadítható. AIII általános képletű vegyület reakcióját valamely IV általános képletű akrilsav-észterrel — mely képletben R2 jelentése a fenti — vízmentes, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben vagy oldószerelegyben, előnyösen benzol-metanol keverékoldószerben, az elegy forráspontján valósíthatjuk meg, célszerűen iners atmoszférában és a fénytől távol. A lehűlő reakcióelegyből az V általános képletű vegyület — mely képletben R3 jelentése a fenti — kristályosán válik ki. A kristályok metanolból kitünően átkristályosíthatók. Az V általános képletű vegyületek előállításánál előnyösen úgy járunk el, hogy a reakcióelegyhez a reakció teljessé tétele érdekében kálium-terc-butoxidot adunk, így a reakció folyamán esetlegesen keletkező melléktermékek vagy izomerek mindegyik a kívánt V általános képletű vegyületté alakul. Az V általános képletű vegyületet hidrazin-hidráttal reduktív átalakításnak vetjük alá (lásd a konjugált ketonok Kizsnyer-Wolff redukciója). A reakciót úgy hajthatjuk végre, hogy az V általános képletű vegyületet például forrásban levő etilénglikolban, finoman elporított káliumhidroxid jelenlétében, 98%-os hídrazin-hidráttal mintegy 9 órán át reagáltatjuk. A bázikus reakció-közegből a Via általános képletű bázis — mely képletben R3 jelentése a fenti — vörös olaj formájában különül el. Ha a Via általános képletű vegyületet például metanolban oldjuk és 70%-os vizes perklórsawal kezeljük, jól definiált VIb általános képletű perklorát sót — mely képletben R3 jelentése a fenti és X'jelentése perklorát anion — izolálhatunk. A továbbalakítást mind a Via általános képletű, mind a VIb általános képletű vegyületekkel — mely utóbbi képletben X' jelentése savmaradék anion - elvégezhetjük, azonban a VIb általános képletű vegyületekből a reakció előtt, magában a reakció elegyben, lúgos kezeléssel felszabadítjuk a Via általános képletű bázist és csak ezután adjuk a reakcióelegyhez a VII általános képletű 2-acetoxi-akrilsav-észtert — melv képletben R3 jelentése 1-5 szénatomos alkil-csoport. A reakciót valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben, mint amilyen a diklórmetán, végezhetjük el. Előnyösen szobahőmérsékleten és iners atmoszférában dolgozunk. A VII általános képletű vegyületeket piroszőlősav-észterekből ecetsavanhidriddel állítjuk elő emelt hőmérsékleten, előnyösen egy katalizátor, mint amilyen a p-toluolszulfonsav, jelenlétében. A konjugált kötésrendszerű VII általános képletű észter polimerizációra hajlamos, ezért felhasználás előtt célszerűen frissen desztilláljuk. A nagy térkitöltésű oldalláncot tartalmazó VIII általános képletű vegyület — mely képletben Rí és R3, valamint X" jelentése a fenti - telítése sztereoszelektív. Mind katalitikusán aktivált hidrogénnel, mind kémiai redukció során a reakcióelegyben gyakorlatilag csak egy termék, a IX általános képletű vegyület - mely képletben Rj és R3 jelentése a fenti — megjelenését lehet kromatográfiásan indikálni. Ha a reakcióelegy feldolgozásakor a hidrogénezés termékét, a IX általános képletű vegyületet például sósavgázzal telített etanolban forraljuk, a dezacetileződés is rögtön végbemegy és a XI általános képletű vegyület - mely képletben Rj és R3 jelentése a fenti — képződik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 o
