175470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szinergetikus hatású gyulladásgátló gyógyszerkészítmény előállítására
3 175470 4 Indometacin és fenilbutazon együttes hatása karragenin ödéma teszten 1. táblázat 0,9%-os NaG-oldat Indometacin 0,2 ml/100 g dózis mg/kg po. Gáti. % Talptérf. növ. Fenilbutazon 25 mg/kg po. Gáti. % Talptérf. növ. 1-18 51,0± 4,0-18 50,6± 6,1 3-29 44,1± 1,8-29 44,0± 2,1 10-42 35,4± 1,7-24 46,9± 3,2-30-H ~Í.^ V-H 62,0± 1,2 Az alkalmazott teszt irodalma: Winter és munkatársai: Proc. Soc. Exp. Bid. Med. Ill, 544 (1962). Mint látható, a hatékonynak ítélhető fenilbuta- 30 zon dózistól (25 mg/kg) az együtt adagolt indometacin hatása nem fokozódik, hanem romlik. így egyáltalán nem volt várható, hogy az Ï általános képletű vegyületekkel - ahol 35 R1 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy adott esetben hidroxil-cso porttal helyettesített alkilgyök vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, R2 pedig hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot 40 tartalmazó alkil-csoportot jelent, eredményesen fokozható az ismert gyulladásgátló farmakonok hatása. A fentiek alapján a találmány eljárás fokozott 45 hatású gyulladásgátló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 súlyrész önmagában ismert gyulladásgátló vegyületet 0,25—85 súlyrész I általános képletű piridil-tiazol-származékkal- ahol a szubsztituensek jelentése a fenti — a 50 gyógyszerkészítésben szokásos módon és szokásos segédanyagokkal elegyítünk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint indometacint és 2-(dldopropilamino-acetamido)-4-(3’-piridil)-tiazolt úgy keve- 55 riink össze egymással és a szokásos vivőanyagokkal, hogy a két vegyület súlyaránya 1 :2 legyen. önmagában ismert gyulladásgátlóként célszerűen indometacint, fenilbutazont vagy acetilszalicilsavat használunk. Az I általános képletű vegyületeket go — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti — a 168 776 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás ismerteti antiulcerogén hatással. Ezek a vegyületek önmagukban igen gyenge gyulladáscsökkentők, perorális adagolás mellett 100mg/kg-nál nagyobb dó- 63 zisban mutatnak gyulladásgátló hatást. Jellemző képviselőjük a 2-(ciklopropilamino-acetamido)-4-(3’-piridü)-tiazol, kémiai neve helyett a továbbiakban a GYKI—43 185 jelzést használjuk. 1 Hatástam vizsgálatok A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkombinációk halasiam vizsgálatát az alábbiakban ismertetjük: A) Gyulladáscsökkentő hatás vizsgálata Jellemző gyulladásgátló hatástesztként a karragenin ödéma tesztet használtuk (Winter és munkatársai: Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)]. A 2. táblázat tartalmazza azokat a farmakológiái adatokat, amelyekből látható, hogy kísérleti körülményeink között az l-(p-klórbenzoil)-5-metoxi-2- -metilindol-3-ecetsav (Indometacin) önmagában és 2 -( ciklopropilamino-acetamido)-4-(3’-piridil)-tiazollal (GYKI-43 185) való együttes adásakor milyen mértékben gátolta a patkánytalp ödéma kifejlődését. A 2-(ciklopropilamino-acetamido)-4-(3,-piridil)-tiazol (GYKI-43.185) 25 mg/kg-os dózisban jelentéktelen gyulladásgátló hatással rendelkezik, karragenin ödéma teszten patkányokon perorális adagolás mellett 50%-os gátlást adó értéke (EDso érték) 200 mg/kg. A 2.táblázat adatait grafikusan is feltüntettük az 1. ábrán. Az ábrából leolvasható, hogy az 1 -(p-klórbenzoil)-5-metoxi-2-metilindol-3-ecetsav (Indometacin) számított 20 mg/kg-os EDS0 értékét a 2 -( ciki opropilamino-acetamido)-4-(3’-piridil)-tiazol (GYKI-43 185) 2,6 mg/kg-ra csökkenti. Ez mintegy nyolcszoros hatásnövekedésnek felel meg. 2
