175444. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezoxiklavulánsav és származékai előállítására
3 175444 4 metanol vagy etanol. A vízzel elegyedő éterek szintén alkalmas oldószerei a találmány szerinti IV képletü vegyületnek valamint észtereinek, de ezek az oldószerek nem minden O-acilezett és rokon-vegyület esetében alkalmazhatók. Ilyen vízzel elegyedő éter például a tetrahidrofurán. Azt találtuk, hogy a reakció közepes vagy kis hidrogénnyomásokon lejátszódik. Általában előnyösen atmoszférikus, vagy enyhe túlnyomást alkalmazunk. A klavulánsav vagy származékai hidrogénezése az V képletű dezoxildavulánsav, valamint valamely sója vagy észtere előállításához vezet. Az izoklavulánsav vagy származékai hidrogénezésével ugyanakkor a VI képletű izodezoxiklavulánsavat vagy valamely sóját vagy észterét állítjuk elő. A dezoxildavulánsav vagy sói vagy észterei gyakran tartalmaznak ilyen vegyületeket. Általában a dezoxildavulánsav és származékai előállítása előnyösebb területe a találmányunknak, mint az izodezoxiklavulánsav és származékai előállítása, ami az előbbi vegyületek általában könnyebb előállításának tulajdonítható. A III képletű vegyületek megfelelő sói közé tartoznak a szokásos, gyógyászatiig elfogadható sók, úgy mint a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, ammonium- és a szokásos helyettesített ammóniumsók, melyek a benzilpenicillinnel való reakcióban keletkeznek, így például az 1-efenamin, prokain, benzatin és hasonló sók. A dezoxildavulánsav és izodezoxiklavulánsav különösen alkalmas sói a nátrium- és káliumsók. A találmány szerinti sók közül előnyösek az V képletü vegyület nátrium- és káliumsói. A III képletű vegyület alkalmas észterei a VII általános képletű vegyületek, ahol R egy olyan szerves csoportot jelent, hogy az ROH képletű alkohol gyógyászatilag elfogadható legyen. Annak érdekében, hogy a molekulasúlyt ne növeljük túlzott mértékben, az R csoportok rendszerint nem tartalmaznak 16-nál több szénatomot, és még előnyösebben 8-nál több szénatomot. Rendszerint a —COOR csoport olyan, hogy a VII általános képletű vegyület molekulasúlya ne haladja meg a 400-at. Az R csoport előnyösen egy gyógyászatilag elfogadható, ROH képletü alkoholból vezethető le. Alkalmas R csoportok például: a metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, vinil-, allíl-, butenil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklohexenil-, ciklohexadienil-, metilciklopentil-, metilciklohexil-, ciklopentilmetil-, ciklohexilmetil-, benzil-, benzhidril-, feniletil-, naftilmetil-, naftil-, fenil-, propinil-, tolil-, 2-klór-etil-, 2,2,2-triklóretü-, 2,2,2-trifluóretü-, acetilmetil-, benzoilmetil-, 2-metoxietil-, p-klórbenzil-, p-metoxibenzil-, p-nitrobenzil-, p-brómbenzil-, m-klórbenzil-, 6-metoxinaftil-2-metil-, p-klórfenil-, p-metoxifenil-, |3-2’-piridiletil-csoport. Az alkalmas, in vivo könnyen hidrolizálható —COOR észtercsoportok magukba foglalják ugyan a VIII és IX általános képletű aciloxialkil- és laktoncsoportokat, de jelentésük nem korlátozódik ezekre a csoportokra. A VIII általános képletben Ai jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, A2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, A3 egy 1—6 szénatomos alkil- vagy alkoxilcsoportot, egy fenilcsoportot vagy egy benzilcsoportot jelent, míg a IX általános képletű vegyületben A4 jelentése egy —CH2CH2-, egy -CH : CH-csoport, vagy egy X, XI vagy XII képletű csoport, és X jelentése mindkét általános képletben oxigénvagy kénatom, X jelentése legelőnyösebben oxigénatom, A2 jelentése egy metil- vagy t-butilcsoport, A4 pedig feniléncsoportot jelent. A VIII és IX általános képletű észtercsoportok egy további, különösen alkalmas al-csoportját alkotják azok a csoportok, melyekben, a csoportokat általánosan a —COOR szimbólummal jelölve, R egy R1 vagy -CHR2R3 csoportot jelent, ahol R1 jelentése egy adott esetben halogénatommal, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú acil-, hidroxi- vagy rövidszénláncú aciloxicsoporttal helyettesített, 1—9 szénatomos szénhidrogéncsoport, R2 egy adott esetben helyettesített fenilcsoport, és R3 egy adott esetben helyettesített fenilcsoport. Meg kell jegyezni, hogy ha a IV képletű vegyület hidrogénezhető észtereit hidrogénezzük, a találmány szerinti eljárással a IV képletű szabad savat, vagy valamely bázis jelenlétében annak egy sóját kapjuk. Ha a megfelelő észterekre van szükség, ezeket úgy állíthatjuk elő, hogy a III képletű vegyületet vagy valamely sóját egy ROH képletű alkohollal, vagy egy RQ képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Q egy könnyen lehasadó csoportot, úgy mint klór-, bróm- vagy jódatomot, egy aktivált észtercsoportot, egy szulfonésztercsoportot, úgy mint mezilát- vagy tozilátcsoportot, vagy más, szokásos, könnyen lehasítható csoportot jelent. Egy másik lehetőség, hogy a III képletű savat egy diazovegyülettel, például diazometánnal vagy egy ROH általános képletű alkohollal kezeljük egy dehidratálószer, például karbodiimid vagy kémiailag hasonló vegyület jelenlétében. A reakciókörülmények hasonlóak a 827 926 számú belga szabadalomban, a klavulánsav észterei előállításánál ismertetett körülményekhez. Találmányunk lényegét a következő példákkal illusztráljuk anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa Dezoxildavulánsav nátriumsója A) reakcióvázlat 220 mg klavulánsav-benzilésztert feloldunk 20 ml etanolban és 70 mg 10%-os szén-hordozós palládium katalizátor és 60 mg nátriumhidrogénkarbonát felett 60 percen át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, vízzel mossuk, majd az etanolt és az egyesített szűrletet elpárologtatjuk. A visszamaradt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
