175418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív pieprazin-származékok előállítására

17

175418

18

Metanol/éter oldószerelegyből átkristályosítva a kapott vegyület dihidroklorid-hemihidrátja 210-212 °C-on olvad.

Elemzés C17H25N503 2HC1 1/2 H20 képletre:

formájában, melyet mint hemiszulfátot különítünk el. (olvadáspont: 172-178°C).

Elemzés C18H27N502 • 0 • 5H2S04 képletre:

számított:

talált:

11. példa

C =47,56%, N = 16,31%, C =47,75%, N = 16,25%,

H = 6,57%, Cl = 16,52%, H = 6,38%, Cl = 16,38.

5 számított:

talált:

3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-5-metil--fenil ]-6-hidrazino-piridazin

(i) p-Krezolt borostyánkősav-anhidriddel és alumínium-kloriddal reagáltatunk. így 3-(5-metil-2-hidroxi-benzoil)-propionsavat kapunk.

(ii) 3-(5-Metil-2-hidroxi-benzoil)-propionsavat az 1. (i) példában leírt eljárással metanol és sósavgáz segítségével észterezve metil-3-(3-metil-2-hidroxi-benzoil)-propionátot kapunk.

(iii) Metil-3-(5-metil-2-hidroxi-benzoil)-propionátot az 1 -(ii) példában megadottak szerint epibrómhidrinnel reagáltatva metil-3-[5-metil-2-(2,3-epoxi-propoxi)-benzoil]-propionátot kapunk, olaj formájában.

(iv) Metil-3-[5-metil-2-(2,3-epoxi-propoxi)-benzoil]-propionátot terc-butil-aminnal kezelünk, a 2.(i) példában leírt módon. Termékként 3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-5-metil-benzoil]-propionátot kapunk, melyet éter/könnyű petróleum elegyből átkristályosítunk.

(v) Metil-3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-5-metil- benzoilj-propionátot a 2.(ii) példában megadottak szerint hidrazin-hidráttal ciklizálva 6-[2- ( 3 -1 e re -b util-amino-2-hidroxi-propoxi)-5-metil -fenil]-4,5-dihidro-3(2H)- piridazinont kapunk.

(vi) 6-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-5- -metil-fenil]4,5-dihidro-3(2H)- piridazinont a 2.(iii) példában leírtakkal analóg módon reagáltatva 6-[2- -(2-acetoxi-3-N-acetil-terc-butil-amino-propoxi)-5-metil-fenil]-3(2H)-piridazinont kapunk, melyet etanolból kristályosítunk át.

(vii) 6-[2-(2-acetoxi-3-N-acetil-terc-butil-amino-propoxi)-5-metil-fenil]- 3(2H)-piridazinont foszfor-pentaszulfiddal kezelünk a 2.(iv) példában leírtak szerint. Termékként 6-[2-(2-acetoxi-3-N-acetil-terc-butil-amino-propoxi)-5-metil- fenil]-3(2H)-piridazintiont kapunk, melyet etanolból átkristályosítunk.

(viii) 6-[2-(2-acetoxi-3-N-acetil-terc-butil-amino--propoxi)-5-metil-fenil]- 3(2H)-piridazintiont metanolos nátrium-hidroxi-oldattal kezelünk, a 2.(v) példában leírtakkal analóg módon. A kapott 6-[2-(2- -1 erc-b util-amino-3-hidroxi-propoxi)- 5 -metil-fenil ]•3(2H)-piridazintiont etanolból átkristályosítjuk.

(ix) 6-[2-(2-terc-butil-amino-3-hidroxi-propoxi)-5-metil-fenil)-3(2H)- piridazintiont a 2.(vi) példa szerinti eljárással analóg módon hidrazin-hidráttal kezelve 3-[2-(2-terc-butil-amino-3-hidroxi-propoxi)-5-metil-fenil]-6-hidrazino-piridazint kapunk, olaj

50

55

60

65

C =54,8%, N = 17,8%, C =54,6%, N = 17,5%,

H = 7,2%, S =4,1%, H =7,1%, S =3,9%.

10

15

20

25

30

35

40

45

12. példa

6-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-4-etoxi-fenilj-hidrazino-piridazin

(i) 3-klór-6-(2,4-dihidroxi-fenil)-piridazint, dietilszulfátot, káliumkarbonátot és vízmentes acetont szobahőmérsékleten keverünk 20 óra hosszat. A reakciókeveréket leszűrjük, és a szervetlen maradékot acetonnal mossuk. Az egyesített szűrletek bepárlása után barna maradékot kapunk, amelyet hígított nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes kivonatot diklór-metánnal mossuk, csontszénnel kezeljük, leszűrjük, majd megsavanyítjuk. A kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Termékként 3-klór-6-(2-hidroxi-4- -etoxi-fenil)-piridazint kapunk.

(ii) 3-Klór-6-(2-hidroxi-4-etoxi-fenil)-piridazin és nátrium-metoxid száraz metanolban készített oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 24 óra hosszat melegítjük. Ezután jégecetet adunk a vörös reakciókeverékhez, és a kapott szuszpenziót száraz állapotig bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, a nyers terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk és szántjuk. Termékként 6-(2- -hid roxi-4-etoxi-fenil)-3-metoxi-piridazint kapunk, melyet metanolból kristályosítunk át.

(iii) 6-(2-hidroxi-4-etoxi-fenil>3-metoxi-piridazin, eptbrómhidrin, káliumkarbonát és vízmentes bután-2-on erős keverésben tartott keverékét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 24 óra hosszat melegítjük. A leszűrt oldatot ezután bepároljuk, míg egy vörös olajat kapunk, melyet szilikagél oszlopon eluensként diklórmetán/metanol oldószerelegyet használva tisztítunk. Ily módon 6-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-4-etoxi-fenil]- 3-metoxi-piridazint kapunk, melyet éterből átkristályosítunk.

(iv) 6-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-4-etoxi-fenil]-3-metoxi-piridazin és terc-butil-amin metanolban készített oldatát szobahőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot etilacetátból átkristályosítva 6-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi>4-etoxi-fenil]-3-metoxi-piridazint kapunk.

(v) 6-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi)-4- -etoxi-fenil]-3-metoxi-piridazin és hidrazin-hidrát keverésben tartott keverékét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 óra hosszat melegítjük. A hidrazin-hidrát felesleget csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a 6-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-4-etoxi-fenil]-3- hidrazino-piridazint etanol-éter oldószerelegyből való átkristályosítással elkülönítjük. A termék olvadáspontja 172—175 °C.

9