175418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív pieprazin-származékok előállítására
13 175418 14 ( ii ) 3-K.lór-6-(2-hidroxi4-metoxi-fenil)-piridazin (2,0 g, 0,0085 mól) és nátrium-metoxid (5,0 g 0,093 mól) száraz metanollal (50 ml) készült oldatát keverés és visszafolyatás közben 24 óráig forraljuk. A piros reakcióelegyhez jégecetet (5,5 ml, 0,096 mól) adunk és a kapott szuszpenziót szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk és a nyersterméket összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A 6-(2-hidroxi4-metoxi-fenil)-3-metoxi-piridazint metanolból kristályosítjuk (1,6 g 80%, olvadáspont 136-137°). (iii) 6-(2-Hidroxi4-metoxi-fenil)-3-metoxi-piridazin (1,3 g, 0,0056 mól), epibrómhidrin (3,8 g, 0,028 mól), kálium-karbonát (5,0 g, 0,036 mól) és száraz 2-butanon (60 ml) elegyét keverés és visszafolyatás közben 24 óráig forraljuk. A szűrt oldatot bepárolva piros olajat kapunk, melyet szilikagéloszlopon diklór-metán/metanol eluenssel tisztítunk. Éterből kristályosítva 6-[2-(2,3-epoxi-propoxi)4-metoxi-fenil]-3-metoxi- piridazint kapunk (0,8 g, 50%, olvadáspont 83—84°). ( i v) 6-[ 2-( 2,3-Epoxi-propoxi)4-metoxi-fenil]-3--metoxi-piridazin (0,7 g, 0,0024 mól) és terc-butil-amin (10,0 ml, 0,093 mól) metanolos (20 ml) oldatát szobahőmérsékleten 24 óráig állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot etil-acetátból kristályosítva 6-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propo xi ) -4 - me t oxi-feni]]-3-metoxi-piridazint kapunk (0,62 g 70%; olvadáspont 114—116°). (v) 6-[2-(3-terc-Butil-amino-2-hidroxi-propoxi)4- -metoxi-fenil]-3-metoxi-piridazin (0,36 g, 0,001 mól) és hidrazin-hidrát (8 ml) elegyét keverés és visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk. A hidrazin-hidrát feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Etanol/éterből kristályosítva 6-[2-(3-terc-butil-amino-2- -hidroxi-propoxi)-4-metoxi- fenil]-3-hidrazino-piridazint izolálunk. A vegyület dihidrokloridjának olvadáspontja: 180—183°C. (b) (i) 6-Klór-3-(2-hidroxi4-metoxi-fenil)-piridazin(O.lmól) kálium-karbonát (0,3 mól) és epibrómhidrin (0,4 mól) 2-butanonnal készült oldatát keverés és visszafolyatás közben éjszakán át forraljuk. A szűrt oldatot bepárolva olajat kapunk, melyet szilikagéloszlopon kloroform/metanol eluenssel tisztítva 6-klór-3-[2-(2,3-epoxi-propoxi)4-metoxi-fenilj-piridazint állítunk elő. ( i i) 6-Klór-3-[2-(2,3-epoxi-propoxi)4-metoxi-fenil]-piridazin (0,05 mól) és terc-butil-amin (0,5 mól) metanolos oldatát szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepárolva 6-klór-3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi4- metoxi-fenil]-piridazint kapunk. (iii) 6-Klór-3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)4-metoxi-fenil]-piridazin és hidrazin-hidrát etanolos elegyét keverés és visszafolyatás közben 3 óráig forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepárolva a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő. (c) (i) 3-[2-(3-terc-Butil-amino-2-hidroxi-propoxi> 4-metoxi-fenil]-6-klór- piridazin, terc-butil-karbazát & l,8-bisz-(dimetil-anüno)-naftalin elegyét 2 óráig melegítve 3-{2-{3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)- 4-metoxi-fenil ]-6-< (2-terc-butitoxi-karbonil-hidrazino)-piridazint kapunk. (ii) 3-[2-(3-terc-Butil-amino-2-hidroxi-propoxi)4- -metoxi-fenil]-6- metoxi-piridazint terc-butil-karbazáttal melegítve 3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-4-metoxi-fenil]-6-(2-terc-butil-oxi-karbonilhidrazino)-piridazint kapunk. (iii) 3-[2-(3-terc-Butil-amino-2-hidroxi-propoxi)4 - -metoxi-fenil]-6-(2-terc-butil- oxi-karbonil-hidrazino)-piridazint (0,01 mól) híg kénsavval (0,01 mól) kezelünk. Az oldatot bepárolva a címben megnevezett vegyület szulfátsóját kapjuk. (d) (i) 6-Klór-3-(2-hidroxi4-metoxi-fenil)-piridazin, terc-butil-karbazát és 1,8-bisz(dimetil-amino)-naftalin elegyét 2 óráig melegítve 6-(2-terc-butil-oxi-karbonil-hidrazino)- 3-(2-hidroxi4-metoxi-fenil)-piridazint kapunk. (ii) 6-(2-terc-Butil-oxi-karbonil-hidrazino)-3-(2-hidroxi4-metoxi-fenil)-piridazin, epibrómhidrin és kálium-karbonát 2-butanonnal készült elegyét keverés és visszafolyatás közben éjszakán át forraljuk. A szűrt oldatot bepárolva olajat kapunk, melyet szilikagélen diklór-metán/metanol eluenssel tisztítva 6-(2-terc-butil-oxi-karbonil-hidrazino)-3-[2-(2,3-epoxipropoxi)4-metoxi-fenil]-piridazint állítunk elő. (iii) 6-(2-terc-Butü-oxi-karbonil-hidrazino)-3-[2- -(2,3-epoxi-propoxi)4-metoxi- fenil ]-piridazin és terc-butil-amin metanolos oldatát szobahőmérsékleten 48 óráig állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepárolva 3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi -prop oxi-4- -metoxi-fenil]-6-(2-terc-butil-oxi-karbonil-hidrazino)-piridazint kapunk. 6. példa 3-[4-Allil-oxi-2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-6-hidrazino-piridazin (i) 3-Klór-6-(2,4-dihidroxi-fenil)-piridazint allil-bromiddal reagáltatva az 5a (i) példában leírt körülmények között 6-(4-allil-oxi-2-hidroxi-fenil)-3-klór-piridazint kapunk. (ii) 6-(4-Allil-oxi-2-hidroxi-fenil)-3-klór-piridazinnal az 5b(i—iii) példában leírt reakciókat végrehajtva a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő. A vegyület hidrokloridjának olvadáspontja 132-138 °C. 7. példa 3-[2-(3-terc-Butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-5-fluor--fenil]-6-hidrazino-piridazin 4-Fluor-fenollal való reagáltatás, majd az l(i-ii) és 2(i—vi) példában leírt reakciókat végrehajtva a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő. A vegyület dihidrokloridjának olvadáspontja 138-140°C. 8. példa 3-{2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-5-klór--fenil]-6-hidrazino-piridazin (i) 4-Klór-fenolt borostyánkősav-anhidriddel és alumínium-kloriddal reagáltatunk. így 3-(5-klór-2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
