175418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív pieprazin-származékok előállítására
9 175418 10 3-[2-(3-terc-Butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-fenil ]-6-hidrazino-piridazin (i) Metil-3-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-benzoi]]-propionát (54,75 g, 0,21 mól), metanol (580 ml) és terc-butil-amin (140 ml, 1,31 mól) elegyét keverés és visszafolyatás közben 70 percig forraljuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepárolva olajat (73 g) kapunk, amely állás közben kikristályosodik. Szilikagéloszlopon kloroform/metanol eluenssel tisztítva metil-3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-benzoil]- propionátot kapunk (55,4 g, 80%), melynek olvadáspontja benzol/petroléter (forráspont 60—80°) elegyből átkristályosítva 80—81,5°. 2. példa Elemzés Ci gH2 7N05 képletre: számított: C =64,09%, H = 8,07%, N = 4,15%, Ms = 337, talált: C = 63,63%, H = 7,99%, N = 3,90%, Ms = 337. (ii) Keverés közben hidrazin-hidrátot (22 ml, 0,44 mól) adunk metil-3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-benzoil]"propionát (48,8 g 0,14 mól) jégecettel (500 ml) készült oldatához és visszafolyatás közben 90 percig forraljuk. Csökkentett nyomáson bepárolva olajat (127 g) kapunk, melyet vízben oldunk, felesleges mennyiségű nátrium-karbonát-oldattal kezeljük és diklór-metánnal extraháljuk. A megszárított kivonatot bepárolva olajat kapunk (49 g). Kloroform/metanol eluenssel szilikagéloszlopon tisztítva 6-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk (33,4 g, 72%, olvadáspont 138—141°). Az etanol-éterből kristályosított hidroklorid 201—202°-on olvad meg. Elemzés Cl7H25N303 • HC1 képletre: számított: c = 57,36%, H = 7,36%, Cl = 9,96%, N = 11,81%, ■ Ms(bázis) =319, talált: c =57,18%, H = 7,41%, Cl= 9,67%, N= 11,39%, Ms = 319. (iii) 6-[2-(3-terc-Butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon (15 g, 0,047 mól), ecetsavanhidrid (100 ml), kálium-karbonát (6,5 g, 0,047 mól) és piridin (15 csepp) elegyét keverés közben vízfürdőn melegítjük, a vízfürdő hőmérsékletét 60 perc alatt 50°-ról 100°-ra emeljük. Ecetsavat (100 ml) adunk hozzá és az elegyet keverés közben 75°-os vízfürdőn tartjuk. Cseppenként, 60 perc alatt ecetsavaban (30 ml) oldott brómot (7,52 g, 0,047 mól) adunk hozzá és az elegyet további 20 percig melegítjük. Bepárlás után a maradékot diklór-metánban oldjuk és vízzel mossuk. A megszárított szerves oldatot bepárolva üvegszerű anyagot kapunk (17,4g, 92%), melyet szilikagéloszlopon kloroform/metanol eluenssel tisztítva és csökkentett nyomáson bepárolva üveges hab alakjában 6-[2-(2- -acetoxi-3-N-a cetil-terc-butil-amino-propoxi)-fenil ]-3(2H)- piridazinont állítunk elő (13,3g, 70%). Talált Ms: 401, C21H2 7N305-re számított Ms: 401. (i v) 6 - [2-(2-Acetoxi-3-N-acetil-terc-butil-amino-propoxi)-fenil]-3(2H)-piridazinon (8,14 g 0,02 mól) száraz piridinnel (160 ml) készült oldatához keverés közben foszfor-pentaszulfidot (9 g, 0,04 mól) adunk és keverés és visszafolyatás közben 1,75 óráig forraljuk. A kissé lehűlt elegyhez további foszfor-pentaszulfidot (3 g, 0,013 mól) adunk és visszafolyatás közben még 1,75 óráig forraljuk. Lehűlés után a felülúszó piridinoldatot dekantáljuk a viszkózus olajról és azonos térfogatú vizet adunk hozzá. Bepárlás után a maradékot diklór-metánban oldjuk és híg sósavoldattal és vízzel mossuk. A megszárított szerves oldatot bepárolva sárga habot kapunk (8,16 g, 96%). Szilikagéloszlopon kloroform/metanol eluenssel tisztítva és csökkentett nyomáson bepárolva sárga hab alakjában 6-[2-(2-acetoxi-3-N-acetil-terc-bu til-amino-propoxi)-fenil ]-3(2H)-piridazintiont kapunk (7,44 g 88%). Talált Ms: 417, C2iH27N3C>4S-re számított: Ms: 417. (v) Keverés közben vizes nátrium-hidroxid-oldatot (IN, 71,4 ml) adunk 6-[2-(2-acetoxi-3-N-acetil-1 e r c -b util-amino-propoxi)-fenil ]-3(2H)-piridazintion (7,44 g, 0,018 mól) metanolos (110 ml) oldatához és az elegyet visszafolyatás közben 30 percig forraljuk. Bepárlás után a maradékot vízben oldjuk és az oldatot 25%-os vizes ecetsavoldattal kezelve halványsárga csapadékot kapunk, melyet összegyűjtünk, és vízzel mosunk (5,64 g, 96%, olvadáspont 184-186,5°). Vizes etanololdatból átkristályosítva 186,5—189° olvadáspontú 6-[2-(3-terc-butil-amino-2- hidroxi-propoxi)-fenü ]-3(2H)-piridazintiont kapunk. Elemzés Ci7H23N302S képletre. számított: C =61,23%, H =6,95%, N = 12,60%, Ms = 333, talált: C =61,50%, H =6,78%, N = 12,44%, Ms = 333. (vi) 6-[2-(3-terc-Butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-3(2H)-piridazintion (2 g, 0,006 mól) és hidrazin-hidrát (50 ml) elegyét nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben 90 percig forraljuk. A hidrazin-hidrát felesleget csökkentett nyomáson eltávolítjuk és 3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-6- hidrazino-piridazint izolálunk hemiszulfát-hemihidrát alakjában (2,34 g, 98%, olvadáspont 180—185°). Vizes etanolból átkristályosítva kristályos anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 200—203°(bomlás). Elemzés C, 7H2SNS02 • 1/2H2S04* 1/2H20 képletre: számított: C =52,43%, H =6,99%, N = 17,98%, Ms(bázis) = 331. talált: C = 52,41%, H = 6,76%, N= 17,78%, Ms= 331. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
