175418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív pieprazin-származékok előállítására
5 175418 6 hidrazinnal reagáltatva, vagy a klóratomot alkoxiddal, például metoxiddal vagy fenoxiddal, az alkoxivagy fenoxicsoportot hidrazinnal kiszorítva. 13 általános képletű fenil-klór-piridazinok előállítására alkalmas módszert ismertet a 6. reakcióvázlat. Előnyösen paraszubsztituált fenolt mukohalogénsawal (dihalogén-maleinaldehidsav) és alkalmas katalizátorral, mint cink-kloriddal, polifoszforsawal vagy alumínium-kloriddal kezelve 15 általános képletű T-aril-a/y-dihalogén-A^-krotono-laktont kapunk (vagy a megfelelő 3-acil-3-halogén-akrilsavat vagy -észtert). Ha R! hidrogénatom, előnyösen a fenol para-helyzetét terc-butilcsoporttal blokkoljuk, mely egy későbbi lépésben alumínium-kloriddal és alkalmas aromás vegyidet, mint toluol vagy anizol feleslegével, Friedel-Crafts reakció segítségével történő alkilezés útján eltávolítható. A 16 általános képletű vegyületek 13 általános képletű vegyietekké alakíthatók át dehalogénezésből (például hidrogéngázzal Pd/C katalizátor jelenlétében), a fenolos hidroxilcsoport megvédéséből (például etil-klór-formiáttal), a piridazinon 3-klór-piridazinná való átalakításából (például foszforil-kloriddal) és a védett fenolos hidroxilcsoport felszabadításából (például gyenge lúggal kezelve etoxi-karbonil-származék esetében) álló reakciósor segítségével. A 6. reakció vázlatban bemutatott reakcióút nem alkalmazható, ha az R,, szubsztituens a dehalogénezés körülményei között károsodik (például ha Rt könnyen redukálódik). 13 általános képletű fenil-klór-piridazinok előállítására alkalmas eljárásváltozatot ismertet a 7. reakcióvázlat. Megfelelő fenolt 3,6-diklór-piridazinnal és alkalmas katalizátorral, például alumínium-kloriddal kezelünk alkalmas oldószerben, például nitro-benzolban és Friedel-Crafts reakcióval 13 általános képletű vegyületct állítunk elő. Ezt a reakciót előnyösen akkor használjuk, ha a fenol aktivált fenolvegyület, például rezorcin. Ha a reakciót előnyösen olyan 13 általános képletű vegyület előállítására használjuk, ahol Rí hidrogénatomot jelent, a fenol-kiindulóanyagot a parahelyzetben megvédjük, például terc-butilcsoport segítségével. Mint említettük, az I általános képletű vegyületek (3-adrenerg végkészülék-blokkoló és értágító anyagok. (3-adrenerg végkészülék-blokkoló anyagok angina pectoris, szív-ritmuszavarok és magas vérnyomás gyógyítására, értágító szerek magas vérnyomás kezelésére gyakran használatosak. A találmány szerint előállított vegyületek egyidejűleg (3-adrenerg végkészülék-blokkoló és értágító hatásúak, lúgyhogy embernél különösen alkalmasak vérnyomáscsökkentésre, anélkül, hogy szapora szívverést okoznának. A találmány szerint előállított vegyületek (3-adrenerg végkészülék-blokkoló hatása pentobarbiton-nátrium (Nembutal) 60 mg/kg intraperitoneális dózisával érzéstelenített macskákon mutatható ki. Ezeknél izoprenalin intravénás injekciója szapora szívverést és a hátsó végtagban értágulást okoz. Az izoprenalin ezen hatásai - amelyek dózisfüggőek és a (3-adrenerg végkészülékek ingerlésére vezethetők vissza — redukálhatok vagy megszüntethetek az I általános képletű (3-adrenerg végkészülék-gátló hatóanyag 0,01 -100 pM/kg intravénás dózisának beadása útján. Az értágítás értékelésére két próbát használunk. Az elsőnél spontán magasvérnyomásos patkánytörzs vérnyomáscsökkenését mérjük, miután az állatokat szubkután vagy orális úton a találmány szerinti vegyületekkel 0,1-1000 pM/kg koncentrációban kezeltük. A vegyület beadása előtt 1 órával és ettől kezdve folyamatosan 6 órán keresztül a vérnyomást és a szívverés ütemét közvetlenül a nyaki verőérbe helyezett polietilén cső segítségével ellenőrizzük. A másik próbában az értágulást érzéstelenített patkányok autoperfundált hátsó részének érellenállás-csökkenéseként regisztráljuk, miután az állatoknak intravénásán vagy intraartériásan 0,1-100 pM/kg I általános képletű vegyületet injiciáltunk. Terápiás célokra a találmány szerint előállított vegyületeket szokásosan gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazzuk, melyek hatóanyagként legalább egy ilyen vegyületet tartalmaznak bázis, vagy gyógyszerészetileg elfogadható savval képezett addíciós só formájában, gyógyszerészeti hordozóanyaggal együtt. Az ilyen addíciós sók közé tartoznak a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, ecetsavval, citromsavval és maleinsawal képzett sók. A használt gyógyszerészeti hordozóanyag szilárd vagy folyékony lehet. Szilárd hordozó például a laktóz, kaolin, szacharóz, talkum, zselatin, agar, pektin, arabmézga, magnézium-sztearát, sztearinsav és hasonlók. Folyékony hordozók például a szirupok, kókuszolaj, olívaolaj, víz és hasonlók. A készítmények sokféle gyógyszerészeti formában használhatók. Szilárd hordozó esetében tablettákat készíthetünk, por- vagy szemcse alakú készítményt zselatinkapszulába tölthetünk, vagy pilulákat vagy szögletes pasztillákat állítunk elő. A szilárd hordozó mennyisége széles határok között változhat, de előnyösen 25—500 mg-ot használunk dózisegységenként. Folyékony hordozóanyag esetében a készítményből szirupot, emulziót, lágy zselatinkapszulát, steril injekciós oldatot — például ampullába töltve -, vagy vizes vagy nemvizes folyékony szuszpenziót készíthetünk. A gyógyszerkészítményeket szokásos módszerekkel állítjuk elő, így keveréssel, szemcsézéssel, sajtolással vagy a hatóanyag feloldásával állítjuk elő a kívánt készítményt. A készítmény a hatóanyagot a szimpatikus beidegzést gátló és értágító hatás kifejtéséhez elegendő mennyiségben tartalmazza. Az alkalmazás orális vagy parenterális úton történik. Előnyösen minden dózisegység 25-500 mg, legelőnyösebben 50—250 mg hatóanyagot tartalmaz. A hatóanyagot előnyösen napi 1-3 alkalommal, egyenlő dózisokra elosztva alkalmazzuk. A napi összdózis előnyösen körülbelül 100 mg—2 g. A készítmény egyes esetekben más farmakológiailag hatásos vegyületeket is tartalmazhat. A készítményt előnyösen a kívánt alkalmazási módnak megfelelő dózisegység-formában, például mint tablettát, kapszulát vagy injiciálható oldatot állítjuk elő. A következő példák ismertetik a találmányt, anélkül, hogy annak oltalmi körét korlátoznák. A hőmérsékletet Celsiusfokban adjuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
