175414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazino izokinolin-származékok előállítására
3 175414 4 Az V általános képletű izokinolint J. Murakoshi és munkatársai módszere [Yakugaku Zasshi, 79, 1578 (1959)] szerint vagy F. Damerow módszere [Bér., 27, 2232 (1894)] szerint állíthatjuk elő. A 3{2-hidroxi-etil)-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinból T. A. Crabb és munkatársai módszere [J. C. S. Perkin II. 370 (1977)] szerint állíthatjuk elő. A 3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint fenilalaninból S. Yamada és T. Kunieda módszere [Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967)] szerint állíthatjuk elő. Ha L-fenil-alanint használunk, akkor az I általános képletű vegyületet (S)-alakban kapjuk. Ha D-fenil-alanint használunk, akkor az I általános képletű vegyületet (R)-alakban kapjuk. Ha D,L-fenil-alanint használunk, akkor az I általános képletű vegyületet (R,S)-alakban kapjuk. Az I általános képletű új vegyületeket a b) eljárásváltozat szerint úgy állíthatjuk elő, hogy egy VI általános képletű amint — ebben a képletben A a fenti jelentésű - egy VII általános képletű sóval - ebben a képletben Rí klóratomot vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkiltio-csoportot vagy benziltio-csoportot és Aj® egy aniont jelent - reagáltatunk. Ha Rí klóratomot jelent, akkor Ai® kloridiont képvisel, és a reakciót szerves oldószerben, például acetonitrilben, bázikus kondenzálószer, például trietilamin jelenlétében, 20 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha R1 alkiltio- (előnyösen metiltio-) vagy benziltio-csoportot jelent, altkor Ai® jodid-, szulfát-, tetrafluorborát- vagy fluorszulfonát-iont jelent, és a reakciót bázisos szerves oldószerben, például piridinben, 30° és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az olyan VII általános képletű sót, amelynek képletében Rí klóratomot és Ai® kloridiont jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a VIII képletű 1,6,11,1 la-tetrahidro-[l,3-tiazino]-[3,4-b]-izokinolin-4-tiont klórozószerrel, például foszgénnel, foszforpentakloriddal, tionilkloriddal vagy oxalilkloriddal reagálhatjuk. A reakciót általában szerves oldószerben, vagy szerves oldószerelegyben, például toluol és tetrahidrofurán keverékében, 0° és 70 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Azokat a VII általános képletű sókat, amelyek képletében Rj alkiltio- vagy benziltio-csoportot és Ai® jodid-, szulfát-, tetrafluorborát- vagy fluorszulfonát-iont jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy IX általános képletű reakcióképes észtert - ebben a képletben R’i 1—4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoportot és A! reakcióképes észtermaradékot, például jódatomot vagy alkoxi-szulfoniloxi-csoportot jelent — egy VIII képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy a VIII képletű vegyülettel trietiloxónium-tetrafluorborátot vagy fluorszulfonsav-metilésztert reagáltatunk. A reakciót általában szerves oldószer, például diklórmetán, kloroform vagy diklóretán jelenlétében vagy oldószer nélkül 20 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. Az 1,6,11,1 la-tetrahidro-[l,3-tiazino][3,4-b]izokinolin-4-tiont úgy állíthatjuk elő, hogy a 3-(2-hidroxi-etil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint egymás után előbb trietilamin jelenlétében széndiszulfiddal, majd metánszulfonilkloriddal vagy toluolszulfonilkloriddal reagáltatjuk, és a kapott közbenső vegyületet ezután ciklizáljuk. A széndiszulfiddal általában bázis, előnyösen tercier amin, például trietilamin jelenlétében reagáltatunk. A széndiszulfidos reakció után a metánszulfonilkloriddal vagy toluolszulfonilkloriddal való reakciót előnyösen szerves oldószerben, például piridinben, — 10° és +20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A ciklizálást általában szerves oldószerben, például dimetilformamidban vagy szerves oldószerkeverékben, például dimetilformamid és piridin keverékében, 50° és 100°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A ciklizáláshoz a közbenső terméket nem szükséges elkülöníteni. A találmány szerinti új vegyületeket adott esetben savakkal savaddíciós sókká alakíthatjuk. A savaddíciós sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyületet alkalmas oldószerben savval reagáltatjuk, szerves oldószerként például alkoholokat, ketonokat, étereket vagy klórozott szénhidrogéneket használhatunk. A keletkezett só közvetlenül vagy adott esetben az oldat bepárlása után válik ki, és szűréssel vagy dekantálással különítjük el. A találmány szerinti I általános képletű új vegyületeket vagy sóikat adott esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatjuk. A találmány szerinti új vegyületeknek figyelemreméltó farmakológiai tulajdonságaik vannak, és különösen fájdalomcsökkentő, gyulladásellenes és lázcsillapító hatásuk jelentős. A fájdalomcsillapító hatást egerekkel végzett állatkísérletekben Siegmund és munkatársai módszere [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 95, 729 (1957)] szerint vizsgálva 0,25 és 100 mg/kg közötti perorális adagmennyiségekben találtuk kimutathatónak. A gyulladásellenes hatást patkányokon K. F. Benitz és L. M. Hall módszere [Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963)] szerint 0,25 és 100 mg/kg közötti perorális adagmennyiségekben mutattuk ki. A lázcsillapító hatást patkányokon J. J. Loux és munkatársai módszere [Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972)] szerint 0,25 és 50 mg/kg közötti perorális adagmennyiségekben mutattuk ki. A találmány szerinti vegyületek nagyon kevéssé toxikusak. Heveny toxicitást egerekben 500 és 5000 mg/kg közötti perorális adag okozott. Különösen azok az I általános képletű vegyületek értékesek, amelyek képletében A 5-izokinolil-csoportot vagy az alkilrészben 1—8 szénatomos, egyenes szénláncot tartalmazó 3-alkil-5-izokinolil-csoportot jelent, és ezek között is különösen hatásosak azok a vegyületek, amelyek képletében A 5-izokinolil-csoportot vagy 3-metil-5-izokinolil-csoportot jelent, nevezetesen ilyen vegyületek a következők: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
