175411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezoxisztreptamin-származékok előállítására
3 175411 4 savval, hangyasavval, benzoesawal, maleinsawal, fumársawal, borostyánkősavval, borkősavval, citrom savval, oxálsawal, benzilsawal, glioxilsawal, aszparaginsawal, valamely alkánszulfonsawal vagy arilszulfonsawal reagáltatjuk. A sóképzést előnyösen egy oldószerben vagy oldószerkeverékben hajtjuk végre. Oldószerként vizet, etilétert, metanolt vagy acetont, illetve ezek keverékét használhatjuk. A (II) képletű kiindulási vegyületet és annak szulfátját a 814 724 számú belga szabadalmi leírás ismerteti. Az (I) képletű vegyületek és savaddíciós sóik igen értékes antibiotikus hatást mutatnak. Hatásosak egyrészt Gram-pozitív baktériumok, így Staphylococcus fajok, különösen penicillin-rezisztens Staphylococcus fajok és Streptococcus fajok ellen, másrészt Gram-negatív baktériumok ellen, különösen coli-baktériumok ellen. Az (I) képletű vegyületek és sóik említett biológiai tulajdonságaiknál fogva gyógyszerek hatóanyagaiként hasznosíthatók. Különösen alkalmas e vegyület Staphylococcusok által okozott fertőzések, így vérmérgezés rosszindulatú faciális Staphylococcus-fertőzések, bőrfertőzések, gennyes bőrgyulladás, fertőzéses és gennyes sebek, lépfene, bőr alatti kötőszöveti gennyesedés, orbánc, akut primer és influenza utáni Staphylococcus fertőzések, bronchopneumonia, pulmonáris gennyesedés és kólibacillus fertőzések kezelésében. Az (I) képletű vegyületet és gyógyászati szempontból elfogadható sóit használhatjuk Klebsiella, Pseudomonas és Enterobacter törzsek által előidézett fertőzések kezelésére is. Az (I) képletű és gyógyászati szempontból elfogadható sóit gyógyászati készítmények előállítására használhatjuk, amelyek hatóanyagként e vegyületet vagy annak legalább egy sóját tartalmazzák. Ezeket a gyógyászati készítményeket orális, rektális vagy parenterális úton lehet beadni, de alkalmazhatók lokális úton is, topikálisan bőrre és nyálkahártyára. Az említett gyógyászati készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, elkészíthetjük őket a humán gyógyászatban általánosan szokásos gyógyszerek alakjában. így készíthetünk például bevonat nélküli vagy cukorbevonatos tablettát, zselatinkapszulát, granulát, kúpot, injektálható készítményeket, kenőcsöt, krémet és zselét. E készítményeket a szokásos gyógyszertechnológiai módszerekkel állítjuk elő. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a szokásos módon egyesítjük a gyógyszerkészítmények segédanyagaival, így talkummal, arabgumival, laktózzal, keményítővel, magnéziumsztearáttal, kakaóvajjal, vizes, vagy nem-vizes vivőanyagokkal, állati vagy növényi zsírokkal, paraffin-származékokkal, glikolokkal, különféle nedvesítőszerekkel, diszpergálószerekkel vagy emulgeálószerekkel és/vagy tartósítószerekkel. Az így készített gyógyszerek dózisa a beadás módjától, a betegség természetétől és a beteg tulajdonságaitól függően változik. így például parenterális beadás esetén egy felnőtt ember napi dózisa 100 mg és lg között változik. A találmány szerinti eljárással lehetővé válik az (I) képletű vegyületek szintézisében közbeeső termékként keletkező (V) általános képletű vegyületek előállítása is. E vegyületek képletében R hidrogénatomot vagy (1) általános képletű csoportot jelent. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa Ni-[L-(-)-2-hidroxi-4-amino-butirilpl-0-[2’,6’-diamino-2 ’,6 ’-didezoxi-a,D-glükopiranozil ] -6-0-[3”-metilamino-3”,4”,6”-tridezoxi-a, D-xilohexopiranozil]-2-dezoxi-sztreptamin A lépés: 4-0-[2’-amino-6’-benziloxikarbomlamino-2’,6’--didezoxi-a,D-glükopiranozil]-6-0-[3”-metilamino-3”,4”,6”-tridezoxi-a,D--xilohexopiranozil]-2-dezoxi-sztreptamin 58 ml desztillált vízben feloldunk 5,5 g 4-0- -[2’,6’-diamino-2’,6’- didezoxi-a,D-glükopiranozil]-6- -0-[3”-metilamino-3”,4”,6”-tridezoxi- a,D-xilohexopiranozil]-2-dezoxi-sztreptamint, és az oldathoz 20—25 °C hőmérsékleten 60 ml dimetilformamidot adunk. A reakcióelegyet -5 °C-ra hűtjük le, és lassú ütemben 3,01 g N-(benziloxikarboniloxi)-szukcinimidet adunk hozzá 60 ml dimetilformamidban oldva. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük -5 °C-on, azután 24 órán át 20-25 °C-on, majd szárazra bepároljuk. A maradékot n-butanollal telített vízben oldjuk. Ezt az oldatot vízzel telített butanollal mossuk. A fázisokat szárazra pároljuk, a vizes fázisból 6,21 g, a butanolos fázisból 2,82 g maradékot kapunk. Az így kapott termékeket vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatnak vetjük alá szilikagélen, 4:4:1 arányú kloroform-metanol-ammónia eleggyel futtatva. A vizsgálat szerint a vizes fázis bőségesen tartalmazza a kívánt terméket. Ezt a fázist NH4 formájú karboxil-típusú ioncserélő gyantán tisztítjuk. A terméket vizes oldatban rögzítjük, azután 0,1 n ammóniaoldattal eluáljuk. 1,72 g terméket kapunk. B. lépés: N!-[L-(-)-2-hidroxi-4-benziloxikarbonilamino-butiril ]-4-0-[ 2 ’-amino-6’-benziloxikarbonilamino-2’,6’-didezoxi-a,D-glükopiranozil]-6-0-[3”-metilamino-3”,4”,6”-tridezoxi-a,D-xilohexopiranozil ]-2-dezoxi-sztreptamin Az előző lépésben kapott termék l,8g-ját 14 ml desztillált víz és 14 ml 1,2-dimetoxietán keverékében oldjuk, az oldatot +5 °C-ra hűtjük le, azután 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
