175345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 15-hidroxi 16S- és 16R- alkil-proszt-5-én-13-insavszármazékok előállítására
27 175345 28 22. példa 0,54 g 9a, 11 a, 15S-trihidroxi-16S-metil-proszt-5- -cisz-én-13-insav-ll,15-bisz-DIOX-éter 1,5 mlhexametilén-foszforamidban készített oldatához 0,1 ml 50%-os (súly/tf) nátrium-hidroxid oldatot adunk, és a reakciókeveréket 1 órán át keverjük. A rendszerhez ezután 140 mg propil-bromidot adunk, és a reakciókeveréket egy éjszakán át keverjük. Most 8 ml vizet adunk, és a keveréket 2 N kénsavoldattal pH = 4,5 -ig savanyítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat semlegességig mossuk, és szárazra pároljuk, amikoris 0,57 g 5c-9<*,l la,15S-trihidroxi-16S-metilproszt-5 -en-13-insav-l 1,15-bisz-DIOX-éter-propilésztert kapunk: M+ m/e 580. Ugyanezt a módszert használva, a 11,15-bisz-acetál-éterekből (11,15-bisz- THP-éterek és 11,15-bisz-DlOX-éterek) kiindulva és a propil-bromid helyett valamely más alkil-halogenidet (például metil-jodidot, etil-jodidot, butil-bromidot, oktil-bromidot, decil-bromidot) alkalmazva, a proszt-5-en-13-insavak metil-, etil-, propil-, butil-, oktil- vagy decilésztereit állítjuk, elő. Valamennyi fenti vegyületet az infravörös színképpel azonosítottuk és jellemeztük, amely az 1720cm_1-nél a jellemző észtersávot mutatja. 23. példa 0,72 g 9<x, 1 la,l 5S-trihidroxi-16S-metil-proszt-5- cisz- én-13-insav-propilészter-11,15-bisz-DIOX-étert feloldunk 14 ml acetonban. Az oldatot -18°C-ra hű tjük, és ahhoz 4 perc leforgása alatt 1,4 ml Jones-vegyületet adunk. A reakciókeveréket hagyjuk -12°C----10 °C hőmérsékletre melegedni, és ezen a hőmérsékleten hagyjuk állni 20 percig. Most 45 ml benzollal hígítjuk, majd egy ízben 10 mi *'s 8 ízben egyenként 1 telített vizes ammónium-szulfát oldattal semlegességig mossuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Ily módon 0,67 g 9-oxo-l la,15S-dihidroxi-16S-metil-proszt-5-cisz-én- 13-insav-propilészter-11,15-bisz-DIOX-étert kapunk, amit feloldunk 30 ml acetonban. Az acetonos oldathoz 40 ml 0,1 N oxálsavoldatot adunk, és a keveréket 6 órán át 36 38 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az acetoni vákuumban, 40 °C körüli hőmérsékleten bepároijuk, és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, n.. \l az éteres kivonatot ismét szárazra pároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen kromatografáljuk, luálószerként 75 : 25 arányú ciklohexán-etil-acetát ■ et haszne’va, amikoris 0,43 g mennyiségben k >k meg a 9 oxo-1 la,15S-dihidroxi-16S-metil- proszt-5-cisz-én-l 3-insav-propilésztert ( 1 3,14-dehidro-l 6S-metil- PGE2 -propilészter). [a]D = -14,2° (etil-alkoholban). 24. példa 1,4 g 16S-metil-13,14-dehidro-PGF2a-ll,15-bisz-dioxaniléter 28 ml acetonban készített oldatát —18 °C hőmérsékleten 5 perc leforgása alatt hozzáadott 2,8 ml Jones-vegyülettel kezeljük. A reakciókeveréket 20 percen át-10----12°C hőmérsékleten tartjuk, majd 80 ml benzollal hígítjuk, telített vizes ammónium-szulfát oldattal semlegességig mossuk, végül szárítjuk, amikor is 1,35 g mennyiségben kapjuk meg a 16S-metil-13,14-dehidro-PGE2 -11,15-bisz-DIOX-étert. E vegyület 60 ml acetonban készített oldatát 40-42 °C hőmérsékleten 8 órán át reagáltatjuk citromsav 0,2 N oldatával. Az acetont ezután elpároljuk, és a vizes keveréket több ízben dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. A 65 :35 arányú diklór-metán-etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálás 0,7 g 16S-metil-l 3,14-dehidro- PGE2-t eredményez. [“Id = -16,3° (etil-alkoholban). 25. példa A 19. példában leírt módon előállított 13,14-dehidro-PGF2 valamelyik 11,15-bisz-acetáléteréből (11,15-bisz-THP-éterek vagy 11,15-bisz-DIOX-éterek), vagy a 22. példában ismertetett módon ezek valamelyik észteréből indulva ki, acetonos oldatban Jones vegyülettel végrehajtott oxidáció útján, és a 23. és 24. példákban bemutatott módszerek alkalmazásával előállítjuk a 13,14-dehidro-PGE2 11,15-bisz-acetálétereit, mégpedig mind szabad sav, mind észter alakjukban, majd az utóbbiakat a 23. és 24. példákban leírt módon dezacetálozzuk. Ily módon, szabad sav al lkjában a következő vegyületeket állítjuk elő: 13.14- dehidro-16S-metil-PGE2, [a]D = -16,3° (etil-alkoholban), 13.14- dehidro-16R-metil-PGE2, [<*]D = -19,4° (etil-alkoholban), Íaj3é5° = -165° (kloroformban), 13.14- dehidro-16S-metil-20o;-homo-PGE2, [“]D = -16,6° (kloroformban), 13.14- dehidro-16R-metil-20cu-homo-PGE2, 1“1d = —18,8° (kloroformban), 13.14- dehidro-l 6S-metil-8,l 2-diizo-PGE2, [a]D =+13° (kloroformban), 13.14- dehidro-16S-me til- 20to-homo-8,12- -diizo-PGE2 [“]D = +12° (CHCI3), 15-epi-13,14-dehidro-PGE2, [a]D = -13,3 0 (kloroformban), és ennek racemátja (olaj), 15-epi-l 3,14-dehidro-16S-metil-PGE2, [a]D = -19° (kloroformban), 15-epi-l 3,14-dehidro-l 6R-metil-PGE2, [“]d =+15,3° (kloroformban), [a]345° = -161° (kloroformban), 15-epi-l 3,14-dehidro-l 6S-metil-20cj-homo-PGE2, [“]D = +9° (CHCI3). 15-epi-13,14-dehidro-16R-metil-20o>homo-PGE2, [“1d =—16° (kloformban), 15-epi-l 3,14-dehidro-16S-metil-8,12- -diizo-PGE2, [«]D =+8.8° (CHCI3) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
