175340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(benztiazol-2-il)-oxamidsav-származékok előállítására
ï75340 3 4 Táblázat A PCA-teszt eredményei kktív anyag Intravénás Alkalmazás Peroális Alkalmazás az alábbi példa dózis PCA-gátlás dózis PCA-gátlás szerinti vegyület mg/kg % mg/gk % l _ ___ _ 1.5 75-> 0.015 74 1.5 34 3. — — 3.0 35 6. — — 3.0 48 7. 0.15 71 1.5 30 12. — — 3.0 30 14. — — 3.0 25 15. — — 3.0 40 20. — — 3.0 38 22. — — 3.0 30 összehasonlító anyag: dietil-karbamazin 60.0 58 >60.0 <10- ahol X jelentése a fenti és Y jelentése valamely rövidszénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom — vagy ennek valamely sójával reagáltatunk, emellett a keletkezett I általános képletű oxamidsav-származékok - ahol X jelentése hidrogénatom, vagy valamely rövidszénláncú alkilcsoport - vagy ezek sói, mint közbenső termékek, az észterezés, illetve elszappanosítás önmagában ismert módszereivel kölcsönösen átalakíthatok egymásba, míg az I általános képletű szabad karbonsavak, ahol X jelentése hidrogénatom, speciális eljárásváltozattal is megkaphatok, a tercier butilészterből termolitikusan. Továbbá, az I általnos képletű oxamátokat — ahol Rí, R2, R3 vagy R4 jelentése hidroxilcsoport vagy alkoxicsoport — éterezéssel, illetve éterhasítással kölcsönösen átalakíthatjuk egymásba, emellett ennél a reakciónál egyidejűleg átészterezés vagy elszappanosítás is végbemehet. A kiindulóanyagként alkalmazott II általános képletű 2-amino-benztiazolok részben újak; ezek az irodalomban ismertetett gyűrűzárási reakciókkal állíthatók elő, előnyösen oly módon, hogy a) a Hugershoff-reakció szerint valamely IV általános képletű tiokarbamidot - ahol Rlf R2, R3, R4 jelentése a fenti — valamely megfelelő oldószerben, például kloroformban brómmal a II általános képletű vegyület képzése közben dehidrogénezve ciklizálunk, vagy b) a Kaufmann-módszer szerint valamely V általános képletű anilin-származékot — ahol Rí, R2, R3, R4 jelentése a fenti — orto-helyzetben tiocián-származékká alakítunk át, és adott esetben a VI általános képletű tiocián-vegyület - ahol Rj, R2, R3, R4 jelentése a fenti — elkülönítése nélkül a II általános képletű 2-amino-benztiazollá ciklizáljuk. A IV általános képletű, közbenső termékként alkalmazott tiokarbamidok részben ugyancsak újak; ezek az irodalomból ismert módszerekkel állíthatók elő a fentiekben említett V általános képletű anüinekből, a példákban ismertetett módon [Org. Synth. Coll., Vol. 111,735(1955)]. A II általános képletű vegyületek III általános képletű oxálsav-származékokkal való reagáltatását oxál-2 savészter-halogenidekkel, különösen oxálsav-etilészter-kloriddal, aprotikus oldószerekben - így metilén- 25 kloridban, piridinben, kloroformban vagy széntetrakloridban - szobahőmérsékleten végezzük („A” módszer). A II általános képletű 2-amino-vegyületeknek oxálsav-dialkil-észterekkel — így oxálsav-dietilészterrel vagy oxálsav-etil-terc-butilészterrel — való reakcióját 30 előnyösen oldószer nélkül végezzük visszafolyatás közben, illetve körülbelül 150 °C-ig terjedő hőmérsékleten („B” módszer). Oxálsav-etil-terc-butilészter alkalmazásánál közvetlenül a szabad oxamidsav-származékok keletkeznek, mivel a „B” módszer szerint 35 végezve a reakciót, a reakciókörülmények között a 2-metil-propén-(l) termolitikusan lehasad. A kondenzációt követően az R!, R2, R3, R4 vagy X szubsztituensek adott esetben elvégzendő átalakítását önmagában ismert módon végezhetjük. így pél- 40 dául valamely I általános képletű vegyület, ahol Rí például hidroxicsoportot jelent, megfelelő alkilezőszerrel alkoxicsoporttá alakítható át. Megfordítva, alkoxicsoportok szokásos módszerekkel alakíthatók át hidroxilcsoportokká. Továbbá, az I általános képletű 45 karbonsavészterek (X = alkilcsoport) a megfelelő karbonsavakká (X = hidrogénatom) szappanosíthatók, ásványi savakkal vagy alkálifémhidroxidokkal, valamely poláros oldószerben (így vízben, metanolban, etanolban, dioxánban vagy acetonban). Az elszappa- 50 nosítást előnyösen egy erős bázissal (így nátriumvagy káliumhidroxiddal) végezzük, metanolból és vízből készített keverékben, szobahőmérsékleten, vagy mérsékelten megnövelt hőmérsékleten. Fordítva is eljárhatunk azonban, a karbonsavat szokásos módon 55 észterezhetjük, vagy egy meghatározott X csoportot tartalmazó észtert átészterezéssel valamely más X csoportot tartalmazó észterré alakíthatunk. A karbonsavak észterezését célszerűen valamely savas katalizátor — így például hidrogénklorid, kénsav, p-toluol-szul- 60 fonsav, vagy egy erősen savas ioncserélő gyanta - jelenlétében végezzük. Az átészterezések ezzel szemben kismennyiségü bázisos anyag - például alkálifémvagy alkáliföldfémhidroxid vagy alkálifémaikoholát - hozzáadását igénylik. 65 A farmakológiailag elviselhető szerves vagy szervet
