175305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bicikloheptén-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 175305 16 IRmíx: 3600-3200, 3050, 2950, 2875, 2250, 1460, 1420, 1380, 1250 2-endo-(3’-hidroxi-l’,-transz-oktenil)-3-exo-cianometilbiciklo[2,2,l]hept-5-én, olajos anyag IRm*x •" 3600-3200, 3050, 2950, 2925, 2850, 2250, 1460, 1420, 1340 2-endo-(3’-hidroxi-4’-etil-l’-transz-oktenil)-3-exo-cianometil-biciklo[2,2,l]heptán, olajos anyag IRmax ■ 3600-3200, 2950, 2875, 1460, 1420, 1400, 1330, 1140 13. példa A 11. példa szerinti eljárással a 8. példában előállított 8 g 2-exo-(3’-oxo-r-transz-oktenil)-3-endo-cianometil-biciklo[2,2,l ]hept-5-én-ből kiindulva 1,6 g 2-exo-(3’-hidroxi-3’-metil-r-transz-oktenil)-3-endo-cianometil-biciklo[2,2,l ]hept-5-én-t állítunk elő olajos formában. IRínáx: 3600-3200, 3050, 2950, 2925, 2250, 1460, 1420, 1370, 1340, 1160 14. példa A 12. példában előállított 1,2 g 2-exo-(3’-hidroxi-1 ’-transz- oktenil)-3-endo-cianometil-biciklo[2,2,l]hept-5-én, 3 g dihidropirán, és 100 mg toluolszulfonsav 10 ml diklórmetánnal készült oldatát szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az oldatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor 1,3 g 2- exo-(3’-tetrahidropiraniloxi-l ’-transz-oktenil)- 3-endocianometil-biciklo[2,2,l]hept-5-én-t kapunk olajos formában. A fenti tetrahidropiraniléterek 20 ml toluollal készült oldatához keverés mellett-60----50°C-os nitrogénatmoszférában 9,7 mól diizobutilalumíniumhidrid toluolos oldatát csepegtetjük hozzá. A keverést —70 °C-on 4 órán át folytatjuk, majd 5 ml vizes ammóniumkloridot adunk a reakcióelegyhez. 10 perc elteltével 10 ml 1%-os vizes sósav-oldatot adunk az elegyhez, és az oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves réteget elkülönítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, és így 1,3 g 2-exo-(3’-tetrahidropiraniloxi-l’-transz-oktenil)-3- endo-formilmetil- biciklo[2,2,l]hept-5-én-t állítunk elő, olajos anyag formájában. IRrnáx' 3050> 2975> 2950> 2800> 270°* 1720> 1470, 1460, 1440, 1370, 1350, 1340, 1,476 g 50%-os nátriumhidridből és 30 ml dimetilszulfoxidból készült nátrium-metilszulfmilmetilid oldatához hozzáadunk 6,8 g 4-karboxi-butil-trifenilfoszfóniumbromidot és az elegyet 20 percen át 20 °C-on keverjük. Az így kapott Wittig-reagenshez hozzáadjuk a fent előállított formil-metil-származék 5 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát. Az elegyet 25 °C-on 18 órán át keverjük, majd 100 ml benzollal hígítjuk. Azután hűtés és keverés mellett vizet csepegtetünk az oldathoz. A vizes réteget óvatosan megsavanyítjuk 10%-os vizes sósav-oldattal. Az olajos anyagot etilacetáttal extraháljuk, míg nyers, olajos terméket nem kapunk. A nyers, olajos anyagot diazometánnal, éteres közegben észterezzük. Az így kapott nyers metilészter-származékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A benzollal végzett eluálás után 550 mg 2-exo-(3’-tetrahidropiraniloxi-2’-cisz-hexenil)- bicikloj2,2,1 ]hept-5-én-t kapunk olajos formában. IRmáx: 3050, 2950’ 2875’ 1840> 1470> 1450, 1440, 1370, 1240, 1020. A fenti tetrahidropiranil-éter származékot hozzáadjuk ecetsav, víz és tetrahidrofurán 20 : 10 : 3 arányú elegyéhez és az oldatot 40 °C-on 6 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük és így egy*,olajos anyagot állítunk elő, melyet azután benzollal extrahálunk. A benzolos réteget vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítve 2-exo-(3’-hidroxi-1 ’-transz-ok tenil)-3-endo-(6’-karbometoxi-2’-cisz-hexenil-biciklo[2,2,l ]hept-5-én-t állítunk elő belőle, mely olajos konzisztenciájú. A kapott termékek IR-spektruma és NMR-spektruma megegyezik a 10. példában kapott termék megfelelő spektrumával. Ugyanezzel az eljárással állíthatók elő a következő vegyületek: 2-exo-(3’-hidroxi-3’-metil-r-transz-oktenil)-3-endo-(6’-karbometoxi-2’-cisz-hexenil)-bicikloj 2,2,1 ]hept-5-én (olajos anyag) A termék IR-spektruma és NMR-spektruma megegyezik a 11. példa termékének megfelelő spektrumával. 2-endo-( 3 ’-hidroxi-1 ’-transz-oktenil)-3-exo-(6’-karbometoxi-2’-cisz-hexenil)-biciklo[2,2,l]hept-5-én (olajos anyag) A termék IR-spektruma és NMR-spektruma megegyezik a 10. példa termékének megfelelő spektrumával. 15. példa A 10. példában előállított 10 g 2-exo-(3’-hidroxi-r-transz-oktenil)-3-endo-(6’ -karbometoxi-2’-cisz-hexenil)-biciklo[2,2,l]hept-5-én 20 ml metanollal és 10 ml 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal készült oldatát 0—5 °C-on 2 órán át keverjük és csökkentett nyomáson betöményítjük, ily módon szirupos maradékot állítva elő. Ehhez a maradékhoz étert adunk és 3-es pH-értékig 10%-os vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk. Az éteres réteget elkülönítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük. 850 mg 2-exo-(3’-hidroxi -1- -transz-oktenil)-3-endo-(6’-karboxi -2’-cisz-hexenil)-biciklo[2,2,l]hept-5-én-t kapunk, olajos formában. IRmáx: 3600-2500, 3050, 2950, 2925, 2850, 1710, 1450, 1400, 1340, 1240. NMR-spektrum (TMS): 6,2 (1H, d, d), 5,95, (1H, d, d), 5,15-5,6 (4H, 3,6 (3H) A 10., 11. és 14. példában előállított valamennyi észter-származék átalakítható a fenti eljárással a megfelelő karbonsav-származékká. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
