175304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzollal konzervált xantén-származékok és ilyen vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 175304 4 zékából állíthatjuk elő, valamely N-metü-piperidinil-magnézium-halogeniddel szerves oldószerben, például valamely . éterben, így dietiléterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban végrehajtott reakcióval, szobahőmérsékleten és az alkalmazott oldószer vjszszafolyási hőmérséklete között, 30 perc-4 óra alatt. A karbonil-intermedier sav hatására vagy termikus behatásra dehidratálható a megfelelő olefinné. Az olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, ahol R metilcsoporttól eltérő jelentésű, az N-metil-piperidilidén-származékot brómciánnal reagáltatjuk, melyet savval kezelve (savaddíciós són keresztül) a megfelelő, nitrogénen nem helyettesített származékhoz jutunk. A kapott, nitrogénen helyettesítetlen vegyületet a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R hidroxietilcsoportot jelent, etilénoxiddal reagáltatjuk, vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R 1—4 szénatomos hidroxialkilcsoportot jelent, egy 1—4 szénatomos hidroxialkil-halogeniddel reagáltatjuk, vagy c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, egy 1-4 szénatomos alkilhalogeniddel reagáltatjuk, és kívánt esetben egy kapott I általános képletű vegyületet gyógyászatiig elfogadható, savaddíciós sójává alakítunk. Bizonyítékok vannak arra, hogy az antipszihotikus gyógyszerek nigrostriatális, dopaminergiás úton lépnek kölcsönhatásba az idegrendszerrel. Feltételezhető, hogy blokkolják a neostriatumban a dopamin-receptorokat. így a gyógyhatású vegyületeknek a reostriatum receptorai blokkolásra való hajlama mértéke e vegyületek EPS hajlamának. A gyógyhatású vegyületeknek a striatális dopamin-receptorokra kifejtett blokkoló hatását egy Ungerstedt által kifejlesztett módszerrel vizsgáltuk [Ungerstedt and Arbuthnott, Brain Res. 24, 485 (1970), Ungerstedt, Acta physiol, scand. Suppl. 367, 49 (1970)] olyan patkányokon, amelyeknél a substantia nigra 6-hidroxi-dopamin-injekció által kiváltott, egyoldalú bántalmat szenvedett. Ez a kezelés a nigrostriatális dopaminergiás út degenerációjához vezet, amit jó észrevehetően jelez a neurostriatum dopamin-tartalmának csökkenése azon az oldalon, ahol a sérülés fellépett. Azoknál az állatoknál, amelyek a fenti kezelésen mentek keresztül poszturális és motor-aszimmetriák fejlődnek ki, amelyek a dopaminergiás tevékenységet befolyásoló gyógyhatású vegyületek hatására változást mutatnak. Az amfetamin, amely dopamint és norepinefrint szabadít fel a katekolaminerg neuronokból, arra vezet, hogy a patkányok kizárólag a sérülés irányába, azaz ipszilaterálisan forognak. Miután az érintetlen nigrostriatális neuronokból, a nem sérült oldalon sokkal nagyobb mennyiségű dopaminnak kell felszabadulnia az amfetamin hatására, mint a sérült oldalon levőkből, a forgási viselkedés nyilvánvalóan a striatális dopamin-receptoroknak az érintetlen oldalon mutatkozó túlsúlyban levő aktivitására vezethető vissza. Egy vegyület képessége a forgási viselkedés antagonizálására ezért a striatális dopamin-receptorok blokkolására való hajlamának mértéke és így jellemző annak a megítélésére, hogy az illető vegyület hajlamos-e extrapiramidális hatás kifejtésére. Annak megállapítására, hogy egy adott vegyület potenciálisan képes-e extrapiramidális hatás kifejtésére, meghatározzuk a vegyület ED5 0 0- p.)-értékét az amfetaminnal indukált forgással szemben kifejtett antagonista hatás esetén (R), meghatározzuk az EDjo (i. p.)-értéket a patkányokban a sokk elkerülési tevékenység blokkolásában kifejtett hatás esetén (A), majd kiszámoljuk a két ED50-érték hányadosát, az R/A arányt, amely az antipszihotikus hatás mértéke. Néhány klinikailag ismert antipszihotikus szer elkerülési és forgási vizsgálatok során meghatározott ED50-értékeit és a számított R/A értékeket a következő 1. táblázatban adjuk meg: 1. táblázat A R R/A Vegyület mg/kg mg/kg i. p. i. p. klórpromazin 1,5 2,0 1,3 trifluorperazin 0,26 0,12 0,46 haloperidol 0,16 0,05 0,31 pimozid 0,24 0,08 0,30 tioridazin 5,i 13,7 2,7 klozapin 6,6 25,4 3,8 A klórpromazin R/A aránya 1,3. Azoknál az antipszihotikus vegyületeknél, amelyek lényegesen hajlamosabbak EPS hatás kifejtésére, mint a klórpromazin, így a trifluorperazin, haloperidol és pimozid esetében az R/A érték 0,3 és 0,5 között van. Annál a két antipszihotikus szernél, amelyek köztudottan kisebb mértékben hajlamosak EPS hatás kifejtésére, mint a klórpromazin — a tioridazin és klozapin — a megfelelő értékek 2,7 és 3,8. Tehát a nagy R/A értékből arra lehet következtetni, hogy a vegyületnek kis potenciálisan hajlama van EPS hatás kifejtésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyös a 12-(l-metil-4-piperidilidén)-12H-benzo[a]xantén-hidroklorid, melynek EDso-értéke intraperitoneális adagolás esetén 0,64 mg/kg a sokk elkerülési vizsgálatok során, míg az amfetaminnal kiváltott forgás vizsgálatánál ED5 0 0- p-)-értéke: 6,4 mg/kg. A 10-es R/A arány azt mutatja, hogy a vegyület gyakorlatilag nem hajlamos extrapiramidális szimptóma kiváltására. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények szokásos kiszerelési formákban készülnek, amelyek valamely I általános képletű vegyületet vagy annak valamely nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák hatóanyagként, olyan mennyiségben, amely elegendő az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
