175237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(szubsztituált-rövidszénláncú alkil) -2-oxo-vagyhidroxi--5-(szubsztituált-oktenuil) -ciklopentán karbonsav-rövidszénláncú alkil-észter származékok előállítására
5 175237 6 Sóképzésre alkalmasak például még a szerves bázisok, például a benzilamin, morfolin, piperidin, piperazin vagy az aminokarbonsav-észterek, például a glutaminsav«iietil észter. r5 előnyös jelentése hidrogénatom, tetrahidropiranilcsoport. További előnyös csoportok: acetil-, oktanoil-, szukcinoil-, 2-karboxibenzoil- és a ciklopentilpropilkarbonil-csoport. U előnyös jelentése valamely, legfeljebb 3 szénatomos polimetilén-csoport. A többi U-nál említett csoport közül azok előnyösek, ahol R6 illetve R7 jelentése legfeljebb 3 szénatomos alkil-csoport. X, W és V előnyösen együttesen képeznek valamely, adott esetben elágazó, legfeljebb 16 szénatomos láncot. Ha V jelentése fenilén- vagy fenilénoxi-csoport, úgy a molekula többi része o—, m— vagy p-helyzetben állhat egymáshoz képest. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek — abban az esetben, ha Rí és R2 együttesen oxigénatomot jelent — a 8-as és 12-es helyzetek szempontjából, — abban az esetben pedig, amikor Rt és R2 jelentése hidrogénatom és hidroxil-csoport — a 8, 9 és 12-es helyzetek szempontjából képezhetnek sztereoizomereket. A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk izomerjeik keverékeként, vagy elválaszthatjuk azokat valamely ismert elválasztási módszerrel, például vékonyréteg- vagy oszlopkromatográfiával és ily módon dúsíthatjuk őket valamelyik izomerben vagy a tiszta formákat izoláljuk, ahogy ezt a 2. példában részletesen megadjuk. Az I általános képletű találmány szerinti vegyületek — amelyeknek, mint mondottuk, a szerkezetük erősen hasonlít a természetes prosztaglandinokhoz — meglepő módon erősen antiprosztaglandin-hatásúak. Ha például az izolált tengerimalac-ileumhoz vagy -uterushoz a találmány szerinti vegyület vizes oldatát adjuk, és az így kapott oldathoz adjuk például a prosztaglandin-E2 vagy -F2 a oldatait olyan koncentrációkban, amelyek rendes körülmények között az izolált ileumot vagy uteruszt erős kontrakcióra ingerük, úgy az alkalmazott koncentrációktól függően a prosztaglandin-E2 és —F2a szpazmogén effektusa vagy erősen lecsökken vagy teljesen elmarad. A találmány szerinti vegyületek antiprosztaglandin hatását a következő kísérleti berendezéssel demonstráljuk: Kísérleti állatokként 300-400 g-os barna, mindkét nembeü tengerimalacokat alkalmazunk. Az állatokat tarkónütéssel agyonütjük, a termináüs ileumot gyorsan kivesszük és előmelegített Tyrode-oldatot tartalmazó Petri-csészébe helyezzük. A belet négy egyforma (2-3 cm-es) részre vágjuk. Az egyes részeket Tyrode-oldatot tartalmazó és oxigén-gázzal átáramoltatott fürdőbe helyezzük. A fürdő hőmérséklete: 37 °C. A Tyrode-oldat összetétele: 0,8 g nátriumklorid, 0,2 g káüumklorid, 0,55 g kalciumklorid, 0,2 g magnéziumklorid, 1.0 g glükóz, 1.0 g nátriumhirogénkarbonát és annyi desztillált víz, hogy az össz-oldat mennyisége 1000 ml legyen. A bél szabad végét egy szál segítségével összekötjük az író-emelőszerkezettel. Előterhelésként 1 g-t alkalmazunk. 30 perces pihenőidő után kezdjük meg a tulajdonképpeni kísérletet. A vizsgálat a kísérleti antagonistával végzett előkezelésből és 3 perccel később az agonista hozzáadásából áll. Az észlelt kontrakciót összehasonlítjuk az agonista által egyedül előidézett kontrakcióval, amelyet 100 %-nak veszünk, és ehhez hasonlítjuk az észlelt kontrakciót. Az összes anyagot abszolút alkoholban oldjuk és végső koncentrációk eléréséhez foszfát- pufferral (pH=7,4) hígítjuk tovább. Agonistaként az izolált ileumnál prosztaglandin -E2-t (Upjohn), az izolált uterusznál prosztaglandin F2(rt használunk. A közepes koncentrációt a probit-analízis segítségével határozzuk meg. Az ezzel az eljárással kapott egyenesből olvassuk le a közepes gátlási koncentrációlat (KGK) (lásd az I. táblázatot). A kísérleti berendezés az izolált uterusz esetében csak annyiban módosul, hogy tápoldatként deJalonoldatot használunk (összetétele: 9.0 g nátriumklorid, 1.0 g nátriumhidrogénkarbonát, : 0,45 g káliumklorid, 0,06 g kalciumklorid, 1.0 g glükóz, és annyi desztillált víz, hogy az ossz-térfogat 1000 ml legyen). (Lásd az I. táblázatot). Ezideig csak J. Fried ,.Prostaglandine” (Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 180, ápr. /1971 /) című könyve írt le olyan, a természetes prosztaglandinokhoz szerkezetileg hasonló vegyületeket, amelyek prosztaglandin-antagonisták. A találmány szerinti vegyületek azonban mind szerkezetükben, mind előállítási eljárásukban egyértelműen különböznek az idézett könyvben szereplő vegyületektől. Az irodalom többször is különböző meghatározott megbetegedéseket a természetes prosztaglandinok megnövekedett szintjével magyaráz. így például a prosztaglandinok játszanak szerepet a gyulladásos, fájdalmas és lázas folyamatokban (lásd például J. R. Vane : „Inhibition of IProstaglandinbiosyn thesis as the Mechanism of Action of Aspirin-like Drugs” című cikket az „Advances in the Bioscience” 9, International Conference on Prostaglandine, Pergamon Press Vieweg, 1973). Ezen túlmenően a sima izomzat beteges szpazmusa előidézhet például zavarokat a gyomor- és bélmotilitásban és átvérzési zavarokat is (lásd például E. W. Horton és munkatársai: Lancet I, 648. (1969), és Nakanoj, Proc. Soc. Ex. Bioi. Med., 127.1160. (1968)). A prosztaglandinok résztvesznek az emlősök reproduktív folyamatainak a szabályozásában (lásd például J. A. McCracken és munkatársai, Nature New Biology, 238,124./1972/). A találmány szerinti vegyületeket éppen antiprosztaglandin-hatásuk miatt alkalmazhatjuk gyógyszerként. Különösen kívánatos a prosztaglandinok számos farmakológiai tulajdonságainak, például a bizonyos sima izmokra gyakorolt szpazmolitikus hatásnak a gátlása vagy teljes visszaszorítása. A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk tehát gyógyszerként a dysmenorrhoea, a fenyegető vetélés, a glaukóma, és a sokk-állapotok esetében. Hatásosak továbbá mint ovuláció-gátló anyagok. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk vizes oldataik vagy szuszpenzióik, vagy farmakológiai szempontból alkalmas szer3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
