175227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fogamzásgátló hatású aroil-fenilnaftalin-származékok előállítására

175227

6

Az I általános képletű vegyületek hatásos mennyiségben alkalmazva emlősök fogamzását gátolják meg. Általában 0,02-20 mg/testsüly kg, előnyösen 0,02 mg — 0,4 mg/testsúly kg napi dózisban adagolandók.

Alkalmas I általános képletű vegyületek például az alábbiak: g

3-(4-metoxifenil)- 4-[4-(2-pirrolidinoetoxi)-benzoil] -1,2-dihidronaftalin,

3-(4-izopropoxifenil)- 4-[4-(2-pirrolidinoetoxi)benzoil]—1,2-dihidronaftalin,

3<4-n-propoxifenil>- 4-[4-(2-pirrolidinoetoxi)-ben- in zoil]-l ,2-dihidronaftalin,

3-(4-terc-bu tiloxifenil)4-[4-(2-pirrolidinoetoxi)-benzoil]-l ,2-dihidronaftalin,

3-(4-etoxifeni])-4- [4-(2-pirrolidinoetoxi)-benzoil]-1,2-dihidronaftalin, j 5

3 -(4-metoxifenil)4- [4-(2-pirrolidinoetoxi)-benzoil]-1,2-dihidronaftalin,

3 - (4 -izopropoxifenil)4- [4-(2-pirrolidinoetoxi> benzoil] -7-etoxi-l,2-dihidronaftalin,

3-fenil4- [4-(2-pirrolidinoetoxi)-benzoil ]-7- meto- 20 xi-1,2-dihidronaftalin,

3-fenil4-[4- (2-pirrolidinoetoxi)-benzoil]-7-etoxi- 1,2-dihidronaftalin,

1 -[4-(2-pirrolidinoetoxi)- benzoil ]-2-(4-n-propoxifenil)- naftalin, 25

1 -[4-(2-pirrolidinoetoxi>- benzoill-2-(4-izopropoxifenil)-naftalin,

l-[4-(2-pirrolidinoetoxi)- benzoil]-2-(4-terc-butiloxifenil)-naftalin, 30

l-[442-pirrolídinoetoxi)- benzoil]-2-(4-etoxifenil)naftalin,

1 -[4-(2-pirrolidinoetoxi)- benzoil ]-2-(4-metoxifenil)- naftalin,

l-[4-(2-pirrolidinoetoxi)- benzoil]-2-(4- izoprop- 35 oxifenil)-6-etoxinaftalin,

1 - [ 4 - (2 -pirrolidinoe toxi)- benzoil]-2-fenil-6-metoxinaftalin,

l-[4-(2-pirrolidinoetoxi)- benzoil J-2-feniló-etaxi-naftalin. 40

Az alábbi kiviteli példák az I általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítási eljárását és aktivitását szemléltetik minden korlátozó jelleg nélkül. 45

I. példa

A 3-(4-metoxifenil)4-[4- (2-pirrolidinoetoxi)-benzoü}-1,2- dihidronaftalin citrát sójának előállítása 50

15,2 g (0,38 mól) nátriumamid 250 ml tetrahidrofuránnal (THF) készült szuszpenziójához 50 g (0,34 mól) (3-tetralont adtunk. Az elegyet 15-20 percig kevertük, és THF-ban oldott 78 g fenil-p-metoxíbenzoátot adtunk hozzá. A hőmérsékletet 10 C° alatt 00 tartottuk, majd a reakcíóelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevèrtük. A reakcíóelegyet besűrítettük, és a maradékhoz vizet adtunk. A vizes elegyet etilacetattal extraháltuk, majd az extraktumot mostuk és besűrítettük. A maradékot kovasavgélen kromatografáltuk, eluensként benzolt használtunk. A kromatografálással kapott tisztább frakciókat egyesítettük és besűrítettük, majd a maradékot minimális mennyiségű metanolban oldottuk. A metanolos oldatot lehűtöttük, majd belőle szűréssel 35,2 g 88-91 C° olvadáspontú 1- (p-metoxi-benzofl>2-tetralont különítettünk el.

60

65

Elemi analízis a Ct gHi6Oj képlet alapján, számított: C 77,12%, H 5,75%,O 17,12%, talált: C 77,08%, H 5,54%, O 17,32%,

T ömegspektrum : számított: 280 talált: 280

18,7 g (01 mól) éterben oldott p-brómanizolt 5 csepp 1,2-dibrómetánt és 3,6 g (0,15 mól) magnéziumot tartalmazó THF-hoz adtunk cseppenként. A reakció csaknem azonnal végbement, és az adagolást lassú ütemben úgy folytattuk, hogy a képződött hő elegendő volt visszafolyató hűtő .alkalmazásával a forrásban tartáshoz. Az adagolás befejezése után a fentiek szerint előállított szubsztituált 0-tetralont acetonban oldva keverés közben két óra alatt cseppenként hozzáadtuk, miközben az elegy hőmérsékletét 40C°-on tartottuk. A kapott reakcíóelegyet ezután hideg hígított sósavba öntöttük, majd a savas elegyet etilacetáttal extraháltuk. Az etilacetátos extraktumot mostuk, szárítottuk, és olajjá sűrítettük be. Az olajat benzol eluens használata mellett szilikagélen kromatografáltuk. 8,6 g kiindulási anyagot kaptunk, 86-88 CT olvadáspontú zöldessárga kristályok alakjában, valamint a kolonna 2% etüacetátot tartalmazó benzollal végzett eluálása után 15 g 3-(4-metoxifenü) 4- (4-metoxibenzoil)-l,2-dihidronafta]int olaj formájában.

Elemi analízis a C2sH2a 03 képlet alapján: számított: C 81,06%, H 5,99%, O 12,96%, talált: C 81,32%, H 6,13%, O 13,04%.

A fenti dimetoxi-termék 11,1 g-jából (0,03 mól) 7,2 g nátriumhidridből (50 %-os olajos szuszpenzió alakjában) és 11 ml etilmerkaptán N,N-dimetUformamidos oldatából keveréket készítettünk. Az elegyet 2 órán át 65-70 C°-on melegítettük, azután lehűtöttük és besűrítettük. A sűrírményt megsavanyítottuk, és etilacetáttal extraháltuk. Az etilacetátos extraktumot mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot benzolban oldottuk fel, és szilikagélen kromatografáltuk. 5 g aránylag tiszta 3-(4-metoxifenil)4-(- hidroxibenzoil)-l,2- dihidronaftalint kaptunk olaj alakjában.

Elemi analízis a Cí4H20O3 képlet alapján: számított C 80,88%, H 5,66%, 0 13,47%, talált: C 79,66%, H 5,87%, O 13,57%,

A fenti tennék 4,3 g-ját (0,01 mól) N ,N-dim etilformamidban oldottuk. Ehhez az oldathoz 0,7 g nátriumhídridet adtunk 50%-os olajos szuszpenzió alakjában, és az elegyet 40 C°-on melegítettük 1 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Az elegyhez ezután 1,62 g l-klór-2-pirrolidinoetánt adtunk, és az elegyet 60 C°-on melegítettük 2 órán át, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet besűrítettük, és a maradékhoz vizet adtunk. A vizes elegyet etilacetáttal extraháltuk. Az etilacetátos extraktumot mostuk, és besűrítettük. A maradékot hexánnal extraháltuk, az oldhatatlan részt etilacetátban oldottuk, és az etilacetátos oldatot 1 n sósavval extraháltuk. A savas extraktumot meglúgosítottuk, majd etilacetáttal extraháltuk. Az etilacetáos extraktu.not mostuk, és besűrítettük. A koncentrátumhoz egy ekvivalenssúlynyi acetonos citromsavat adtunk, és az elegyet szárazra pároltuk. A maradékot nagy mennyiségű metíletilketonban oldottuk. Az oldatot tó). 300 ml-re sűrítettük be, és 0 C°-ra hűtöttük. A terméket, a 3-(4-metoxifenil)4- [442-pirrolidinoetoxi)- benzoil]-l ,2-dihidronaftalin citrát sóját szűréssel különítettük el, és vákuumban szárítottuk. Olvadás-3