175226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfinil-azetidion-vegyületek előállítására
3 175226 4 R6 hidrogénatom és R7 hidrogénatom, fenilcsoport, vagy egy —NHR8 általános képletű csoport, ahol R8 1-3 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-3 szénatomos alkilkarbonil- vagy tozil-csoport, vagy 4) egy N-szukcinimido-csoport — a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű halogénszulfinil- azetidinonvegyületet, ahol R! és R jelentése a fenti és Hal klórvagy brómatom, egy Ri o B általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R10 egy -OR4, -SRs, egy R«-N Rt képletű csoport, vagy egy N-szukcinimid-csoport,ahol R4 , Rs > Ró és R7 valamint R8 jelentése a fenti és B hidrogénatom vagy egy alkálifém-kation, azzal a megszorítással, hogy amennyiben R10 egy N—szukcinimidocsoport, B jelentése egy alkálifém-kation. A találmány szerinti eljárás definíciójánál szereplő „1-10 szénatomos alkil-csoport” megjelölés körébe a metil-, etil-, propil-, izopropil-, ciklohexil-, szek-butil-, heptil-, oktil-, izooktil-, decil- vagy mentil-csoportok tartoznak. Az 1-3 szénatomos alkoxikarbonil-csoportok közül példaképpen a metoxikarbonil-, etoxikarbonil- és izopropoxikarbonil-csoportokat említjük meg. A „karbonsavat védő csoport” megjelölését olyan csoportok megnevezésére használjuk, amelyek a karboxil-csoport blokkolását végzik vagy védik a csoportot a vegyület más funkciós csoportjainak a reagálása közben. Ilyen karboxil-csoportot védő csoportok hidrolitikus vagy hidrogenolitikus módszerekkel könnyen lehasíthatók a megfelelő karbonsav kialakítása közben. Karbonsavészter -védő csoportok a metil-, a nitrobenzil-, a triklóretil-, a terc-butil-, benzil-, 4-metoxibenzil-, 2-6 szénatomos alkanoiloximetil-, 2-jódetil-, difenilmetil-, (benzhidril-), fenacil-, 4-halogénfenacil-, dimetilallil-, tri- (1-3 szénatomos-alkil)-szilil- vagy a szukcinimidometil-csoport. Más karboxil-csoportot védő csoportokat ír le E. Hasiam a „Protective Groups ín Organic Chemistry” supra, Chapter 5, munkában. Ezek a csoportok ismertek és az ilyen észterképző csoportok természetének nincs döntő jelentősége. Az előzőekben megadott, karboxil-csoportokat védő csoportok meghatározása nem teljes. E csoportoknak az a feladata, hogy a karboxil-csoportot védjék a kiindulási anyagok előállítása során és egy későbbi időpontban eltávolíthatók anélkül, hogy a molekula megmaradó részét elroncsolnánk. Számos ilyen védőcsoport ismert a szakterületen és a felsoroltakon kívül más csoportok .ugyanúgy használhatók a találmány szerinti eljárás során. A (II) általános képletű szulfinil-azetidinon-vegyületeket a megfelelő azetidinon-szulfinilkloridokból állítjuk elő. Az azetidinon-szulfmilklorid- vegyületeket a megfelelő ismert penicillinszulfoxidészterekből állítjuk elő oly módon, hogy az ilyen észtereket magasabb hőmérsékleten valamely pozitív halogén forrásként szolgáló reagenssel, előnyösen N-halogénimiddel, így N-klórszukcinimiddel (NCS) reagáltatjuk. A 6-imidopenidllinszulfoxidésztereknek a megfelelő szulfinilkloridokká való átalakítását az irodalomból ismerjük (S. Kukolja és S. R. Lammert, Angew. Chem., 12, 67-68 (1973)). A szulfinilklorid-vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy penicillinszulfoxidésztert 1,1 egyenértéknyi mennyiségű N-klórszukcinimiddel reagáltatunk valamely száraz, közömbös, szerves oldószerben, előnyösen 1,1,2-triklóretánban vagy toluolban, 70 C° és 120 C° közötti hőmérsékleten, mimellett az előnyös hőmérséklet elsődlegesen a C6-szubsztituens természetétől függ. A C6-imido-penicillinszulfoxidoknak az átalakítását szokásosan 70-100 C°-on végezzük, míg a szulfinilklorid előállítását C6-acilamino-penicillin-szulfoxidokból előnyösen kissé magasabb hőmérsékleten (100-120 C°-on) hajtjuk végre. A reakció rendszerint 45-90 perc alatt játszódik le az előnyös reakcióhőmérsékleten. A szulfinilkloridok előállításánál alkalmazott penicillinszulfoxidészter-elővegyületek vagy ismertek vagy könnyen beszerezhető vegyületek, közülük egynémelyik cefem-vegyületek előállításánál kerül felhasználásra. Ezeket a vegyületeket ismert 7-acilamino- és 7-imido-penicillinsavakból 1) észterezéssel és 2) oxidációval állítjuk elő. Az észterezést követő oxidációt rendszerint metaklórbenzoesawal vagy nátriumperjodáttal végezzük. Az azetidinon- szulfinilklorid-vegyületek előállítását példaképpen a 4’-nitrobenzil-3-metil- 2-(2-klórszulfinil-4-oxo- 3-acetamido-l-azetidinil)-3-butenoát előállításán a következő rövid leírásban mutatjuk be: 5 mmól 4’-nitrobenzil-6-acetamidopenicillanát-l~ oxid 200 ml toluollal készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk és azeotróposan szárítjuk oly módon, hogy körülbelül 20 ml toluolt hagyunk kidesztillálni az elegyből. Az elegyet rövid ideig hűtjük és 5,5 mmól N-klórszukcinimidet adunk hozzá. Az elegyet 90 percig visszafolyatás közben melegítjük, utána az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és így 4’-nitrobenzil- • 3-metil-2-(2-klór-szulfinil-4-oxo-3- acetamido-1 -azetidinil)-3- butenoátot kapunk hab alakjában. Penicillinszulfoxidésztereknek NCS-el (azaz N- klór-szukcinimiddel) való reakciójához hasonló reakcióban, amely azetidinon-szulfinilldoridokat szolgáltat, C6-os helyzetben imido-csoportot tartalmazó penicilünszulfoxidésztereket N-brómszukcinimiddel (NBS) reagáltathatjuk és így a megfelelő azetidinonszulfinilbromidokat kapjuk. Az ennél a reakciónál alkalmazott reakciókörülmények azonosak a szulfinilklorid előállítására fent leírt reakciókörülményekkel, ahol NCS-t alkalmaztunk. A (IV) általános képletű azetidinon-szulfinsavakat, ahol R és R] jelentése az előzőekben megadott, általában a megfelelő szulfinilkloridokból állítjuk elő oly módon, hogy a szulfinilklorid etilacetátos oldatát vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal elegyítjük, így szuszpenziót képezünk, amelyet körülbelül egy óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyunk. A szulfinsavas sót tartalmazó vizes réteget elkülönítjük, etilacetáttal mossuk, egy másik adag etilacetáttal felülrétegezzük és utána megsavanyítjuk. A szerves réteget elkülönítjük, telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és utána vákuumban szárazra pároljuk. Az eközben elkülönített szulfinsavat színtelen amorf szilárd anyagként kapjuk. E találmány szerinti szulfinsavak képviselőiként a következő vegyületeket soroljuk fel: 4>-nitrobenzil-3-metil-2- (2-szulfino-4-oxo-3- fenilacetamido-l-azetidinil) -3-butenoát, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
