175215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin-karboxamidok előállítására
9 175215 10 ból, például glicerinből készült lágy, zárt kapszulák. A hatóanyag a két, összeilleszthető részből álló kapszulákban előnyösen granulátum formájában, például töltőanyagokkal, mint például kukoricakeményítővel és/vagy csúsztató anyagokkal, mint például talkummal vagy magnézium-sztearáttal és adott esetben stabilizáló anyagokkal, mint például nátrium-metabiszulfittal (Na2S2Os) vagy aszkorbinsawal keverve van. A lágy kapszulák előnyösen alkalmas folyadékokban, mint például folyékony polietilén-glikolokban oldott vagy szuszpendált formában tartalmazzák a hatóanyagot, és ezekhez is keverhetünk stabilizáló anyagokat. Rektális adagolásra készült dózisegységformák például a kúpok, amelyek valamely kúpalapanyagban keverve tartalmazzák a hatóanyagot. Kúpalapkeverék céljára alkalmas anyagok például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin- szénhidrogének, polietilén-glikolok és a magasabb szénatomszámú alkoholok. Egy további alkalmas forma a rektális zselatinkapszula, amelyben a hatóanyag ugyancsak valamely alapanyaghoz keverve van jelen. Alapanyagként felhasználható anyagok például a folyékony trigliceridek, polietilén-glikolok és a paraffin-szénhidrogének. A parenterális, különösen intramuszkuláris adagolás céljaira készült ampullákban előnyösen 0,2% és 5% közötti koncentrációban van jelen a hatóanyag, előnyösen valamely vízoldható só vizes oldata formájában, adott esetben megfelelő stabilizáló anyagokkal és pufferanyagokkal együtt. A továbbiakban a tabletták, drazsék, kúpok és ampullák előállítását, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. a) 500,0 g N-[(l’-etil-pirrolidin-2’-il)-metil]- 3-metoxipikolinsavamid-hidrokloridot összekeverünk 500 g tejcukorral és 292 g burgonyakeményítővel, 8 g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük a keveréket, majd szitán granuláljuk. Száradás után hozzákeverünk 60 g burgonyakeményítőt, 60 g talkumot, 10 g magnézium-sztearátot és 20 g nagy diszperzitásfokú szilicium-dioxidot, és 10 000 darab, egyenként 145,0 mg súlyú és 50,0 mg hatóanyagot tartalmazó, szükség esetén az adagolás finomabb beállítása céljából osztóvonallal is ellátott tablettát préselünk a keverékből. b) 25,0 g N-[(l’-etil-pirrolidin-2’-il)-metil]- 2,6 dimetoxi- nikotinsav-amid-hidrokloridot jól összekeverünk 16 g kukoricakeményítővel és 6 g nagydiszperzitásfokú szilicium-dioxiddal. 2 g sztearinsav, 6 g etil-cellulóz és 6 g sztearin kb. 70 ml izopropilalkohollal készült oldatával megnedvesítjük a keveréket, és egy 111-as szitán granuláljuk. Kb. 14 órán át szárítjuk a granulátumot, majd egy IlI-lIIa jelű szitán átszitáljuk. Ezután hozzákeverünk 16 g kukoricakeményítőt, 16 g talkumot és 2 g magnézium-sztearátot, és 1000 drazsé-magot préselünk a kapott keverékből. 2 g sellakot, 7,5 g gumi-arábikumot, 0,15 g színezőanyagot, 2 g nagydiszperzitásfokú szilicium-dioxidot, 25 g talkumot és 53,35 g cukrot tartalmazó tömény sziruppal vonjuk be a drazsé-magokat, majd megszárítjuk őket. Az ily módon nyert drazsék súlya 185 mg, és drazsénként 25 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) 100,0 g N-[(l’-etil-pirrolidin-2’-il)-meti]|-2,6-dimetoxi-nikotinsav-amid- hidrokloridot és 1900 g finoman elporított kúpalapanyagot (például kakaóvajat) alaposan összekeverünk, majd megolvasztunk. A keverés által homogén állapotban tartott olvadékból 1000 db, egyenként 2 g súlyú kúpot öntünk, amelyek hatóanyagtartalma kúponként 100 mg. d) 10,0 g N-[(l’-etil-pirrolidin-2’-il) -metil]-3-metoxi- 6-metil-pikolinsav-amid és 7,4-es pH-érték eléréséhez szükséges mennyiségű sósav egy liter vízzel készült oldatát 1000 ampullába töltjük, majd sterilizáljuk az_ ampullákat. Minden ampulla formájában. Hatóanyagként 1Ó g N-[(l’-etil-pirrolidin-2’-il)-metil]- 4-metoxi-nikotinsav-amidot is használhatunk. A továbbiakban a találmány szerinti, az I általános képletű vegyületek, valamint az eddig még nem ismert kiindulási anyagok előállítására szolgáló eljárást, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. A hőmréséklet-értékeket Celsius-fokban (C°) adjuk meg. 1. példa 6,7 g (0,04 mól) 4-metoxi-nikotinsav-metil-észtert (olvadáspont: 82-85 C°, Wc. J. Ross, J. Chem. Soc. 1966, 1816) és 7,18 g (0,06 mól) l-etil-2-aminometilpirrolidint 50 ml xilolban oldunk, és 6 órán át oly módon melegítjük az elegyet, hogy az oldószer lassan desztilláljon. Ennek során kb. 15 ml térfogatú, 60-80 C° forrpontú desztillátum gyűlik össze. Ezután erősen csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk az oldószert, és 200 g bázikus szilikagélen kromatografáljuk az olajos maradékot. Benzol és metanol 99:1 arányú elegy ével eluálva a tiszta N-[(l’-etil-pirrolidin-2’-il)metil] 4-metoxi-nikotinsav-amidot olaj formájában nyeljük. Kitermelés: 59%. A termék vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke szilikagél lemezen, aceton:etilacetát:tömény ammónium-hidroxid-oldat 50:50:6 arányú elegyében futtatva: 0,65. 2. példa 10,5 g (0,063 mól) 3-metoxi-pikolinsav-metilésztert és 17,6 g (0,137 mól) l-etil-2-aminometilpirrolidint nitrogénatmoszférában 6 órán át 80 C°-on melegítünk. Erősen csökkentett nyomáson, 50 C°-on ledesztilláljuk a bázis feleslegét, metilén-kloridban feloldjuk az olajos maradékot, majd 12 ml 6 normál etanolos sósavoldatot adunk az oldathoz. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószereket, és dietiléterrel eldörzsölve kristályosítjuk a maradékot. Kiszűrjük, majd izopropanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk a kristályokat, ily módon nyerjük a nyers N-[( 1 ’-etil- pirrolidin-2’-il)-metil] -3-metoxipikolinsav-amid-hidrokloridot. Csökkentett nyomáson betöményítjük az egyesített anyalúgokat, 2 normál nátrium-hidroxid-oldat és metilén-klorid segítségével oldat formájában visszanyerjük a szabad bázist, betöményítjük az oldatot, majd kloroformban feloldjuk a maradékot, és 60 g szilikagélen, kloroform és metanol 98:2 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk. Etanolos sósav alkalmazásával ismét sósavas sóvá alakítjuk át az ily módon nyert bázist, majd dietil-éterből átkristály ősi tjük a sót. Izopropanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk az egyesített nyers sósavas sókat, ily módon tiszta, 162-163 C°-on olvadó N—[-(1 ’-etil-pirrolidin-2’-il)- metil]-3-metoxipikolinsav-amid-hidrokloridot nyerünk. Kitermelés 63%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
