175214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-alkilketonok előállítására
3 175214 4 f) az I általános képletű vegyületek fogalmi körébe tartozó, R2 helyén X-csoportot, R3 helyén fenilcsoportot tartalmazó XIX általános képletű vegyületek előállítására XX általános képletű vegyületeket XXI általános képletű Grignard-vegyületekkel reagáltatunk, vagy g) az I általános képletű vegyületek fogalmi körébe tartozó, R2 helyén X-csoportot, R3 helyén fenilcsoportot tartalmazó XIX általános képletű vegyületek előállítására XXII általános képletű aminokat diazotálunk és réz/I|-halogenidekkel, adott esetben fluoro-bórsawal reagáltatunk, vagy h) az I általános képletű vegyületek fogalmi körébe tartozó, R2 helyén X-csoportot, R3 helyén benzoil-csoportot tartalmazó XXIII általános képletű vegyületek előállítására XXIV általános képletű savkloridokat benzollal reagáltatunk valamely Lewis-sav jelenlétében, majd a kapott vegyületeket kívánt esetben sókká alakítjuk, vagy sóikból felszabadítjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek, az alább részletezett néhány kivételtől eltekintve új vegyületek, az ismert vegyületeket pedig az eddig ismert eljárásoknál egyszerűbben állítjuk elő. A találmányunk szerint előállított összes I általános képletű vegyület kiindulási anyaga egy olyan többlépéses szintézisnek, amelynek végtermékei olyan fenil-alkilkarbonsavak, amelyek ismert értékes gyógyszerek hatóanyagaként (például Tenoprofén vagy Ketoprofén), különösen gyulladásgátlóként, fáj dal ornés lázcsillapítóként vagy trombózis ellenes szerként alkalmazhatók. Így a találmányunk szerinti 1 általános képletű vegyületeket a 172.998 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban megadott eljárással a megfelelő fenilacetilénekké alakíthatjuk, majd ezekből a 173.576 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban megadott eljárással a megfelelő fenil- alkilkarbonsavakhoz jutunk. Az 1 általános képletű ketonoknak olyan képviselői ismertek, melyeknél R1 jelentése metil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése pedig fenoxi, cianid-csoport, de e vegyületek előállítása nehézkes, sok lépéses szintézist igényel: A 3,660,437 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás szerint a m-fenoxi-acetofenont m-hidroxi-acetofenonból kiindulva állítják elő, éterképzésen keresztül. Az m-hidroxi-acetofenol a m-amino-acetofenon diazotálásával és elfőzésével nyerhető (pl. J. Am. Chem. Soc. 67. 2090 ( 1945)), a m-aminoacetofenon a m-nitro-acetofenon redukciójával állítható elő. a m-nitro-acetofenont acetofenon nitrálásával lehet megkapni. A m-amino-acetofenon szolgál kiindulási termékként a m-cianoacetofenon előállításához is, ugyancsak diazotálási lépésen keresztül, a m-karboxi-acetofenont pedig a fenti módon megkapott m-cianoacetofenon hidrolízisével állítják elő [Bér. 33 3407 (1901); Bull. Soc. Chim. France (1948). 593; J. Chem. Soc. London. ( 1957)265], Mindezen eljárásoknak közös jellemzője, hogy kiindulásul a diazotált m-amino-keton vegyület szolgál, így a kívánt termékek csak több lépéses, sok munkát igénylő, drága eljárással és a kiindulási ketonra számolva csak gyenge nyeredékkel kaphatók meg, míg eljárásunk a) illetve c) változata szerint a fenti ismert vegyületek lényegesen egyszerűbben, gazdaságosabban állíthatók elő. Amennyiben eljárásunk a) változata szerint 3- vagy 4-es helyzetben cianid-csoporttal szubsztituált származék a célvegyület, a kiindulási ketonokat dimetilformamid, piridin, kinolin, N-metilpirrolidon, dimetilszulfoxid jelenlétében reagáltathatjuk réz(I)-cianiddal, előnyösen 100-220 C° hőmérsékleten. Eljárásunk b) változatánál a kiindulási ketonokat víztartalmú szerves oldószerben, célszerűen vizes alkoholokban (metanol, etanol, izopropanol) erős bázissal (nátriumhidroxid, káliumhidroxid) vagy ásványi savval (sósav, kénsav) melegítjük, célszerűen az alkalmazott oldószer forráspontján. Eljárásunk c) változatánál katalizátorként előnyösen alkalmazhatunk rezet, réz(I)-oxidot, vagy réz(I)bromidot vagy más réz-sót. A reakciót szerves oldóvagy hígítószer jelenlétében, előnyösen fenol feleslegében végezzük el, 100-200 C° hőmérsékleten, előnyösen 150-170 C° között. Eljárásunk d) változatánál Lewis-savként alkalmazhatunk aluminiumkloridot vagy ón(IV)-kloridot 20-80 C° hőmérsékleten. Oldószerként előnyösen alkalmazhatunk benzolt, diklórmetánt, széndiszulfidot. Eljárásunk e) változatánál a redukciót fémekkel (vas, cink, ón) és savakkal (sósav, kénsav, ecetsav) vizes közegben végezhetjük. Előnyös szerves oldószer (pl. alkohol) hozzáadása. A redukciót nátrium-ditionittal, vas(II)-szulfáttal vagy ciklohexénnel csontszenes palládium katalizátor jelenlétében szerves oldószerben (pl. alkohol) is elvégezhetjük. Különösen előnyös az ón(II)klorid alkalmazása sósavas oldatba. Eljárásunk f) változatánál a Grignard-reakciót előnyösen 0-70 C közötti hőmérsékleten oldószerként étereket (pl. dietiléter, diizopropiléter, tetrahidrofurán), szénhidrogéneket (benzol, toluol) alkalmazva valósítjuk meg. A kapott ketimin vegyületet előnyösen izolálás nélkül vizes ásványi savval 100 C°-on hidrolizáljuk el. Eljárásunk g) változatánál a diazotálást vizes ásványi savakban (sósav, kénsav, brómhidrogénsav) 0-5 C° közötti hőmérsékleten végezzük el. Rézhalogenidként előnyösen kuprokloridot, vagy kuprobromidot használunk. Fluorobórsavat alkalmazva célszerűen 0-5 C° hőmérsékleten dolgozunk. A kapott fluoroborátot olvadáspontjára való melegítéssel vagy szerves oldószerben (pl. toluol, xilol) való forralással alakíthatjuk a kívánt fluorvegyületté. Eljárásunk h) változatánál Friedel-Crafts reagensként előnyösen aluminiumkloridot vagy ón(IV)kloridot alkalmazunk 0-80 C° hőmérsékleten és oldószerként előnyösen benzolt, diklórmetánt, széndiszulfidot alkalmazhatunk. A találmányunk szerint előállított vegyületek közül a karbonsav- vagy aminocsoportot tartalmazókat sókká alakíthatjuk, vagy azokat sóikból fölszabadíthatjuk. A kiindulási vegyületeket ismert módon (pl. Org. Synth Coll. Vol. V. 117. oldal; Survey of Org. Chem. 3. kiadás 732. oldal) állíthatjuk elő. Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
