175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
11 175212 12 ét egy bázikus csoportot is tartalmaznak, belső tóként, azaz ikerionos formában is állhatnak. A sóképző csoportokat tartalmazó IA általános képletű vegyületek 1-oxidjai ugyancsak képezik a fenti sókat. A találmány szerint előállított űi vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, ezen- 5 kívül ilyen hatású egyéb vegyületek előállításánál közbenső termékként alkalmazhatók. Az olyan IA általános képletű vegyületek, melyekben például R,1 egy gyógyászatiig aktív 6/3-amino-penam-3-karbonsav- vagy 7/}-amino-3-cefem-4-karbonsav-N-acilszárma- 10 zékban előforduló Ac acilcsoportot jelent és R,h hidrogénatomot, vagy R,a és R,b együttesen egy 2- helyzetben előnyösen például egy aromás vagy heterociklusos csoporttal, 4- helyzetben pedig elő- 15 nyösen például két rövidszénláncú alkil, például metilcsoporttal szubsztituált 1 - oxo- 3-aza- 1,4-butilén- csoport, R3 hidroxilcsoport vagy egy, a karbonilcsoporttal együtt fiziológiás körülményele között könnyen hasítható észterezett karboxilcsoportot 20 J alkotó Rj éterezett hidroxilcsoportot jelent, és R3 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, ahol az Rts acilcsoportban adott esetben jelenlévő funkciós csoportok, például amino-, karboxil-, hidroxi- és/vagy szulfocsoportok általában szabad alakban állnak, vagy 25 az ilyen sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek sói parenterális és/vagy orális adagolás esetén mikroorganizmusok, például Gram-pozitiv baktériumok, például Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes és Diplococcus pneumoniae ellen (például egerek- *) be orális vagy szubkután 0,001-0,02 g/kg dózisban adagolva) és Gram-negativ baktériumok, például Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri és Proteus 35 mirabilis dien (például egerekbe orálisan vagy szubku- 1énIUXUdQ,IS. g/kg dózisban adagoW«),f»agpei»iefl. Hn-rezisztens törzsekkel szemben kis toxicités mellett voltak jjatásosak. Az új vegyületek ezért például antibiotikum hatású készítményekként, "megfelelő fér- 40 tőzések kezelésére alkalmazhatók. Az IB általános képletű vegyületek, vagy az IA általános képletű vegyületek olyan 1-oxidjai, melyekben Ria, Rjb, Rj és R3 a fent megadott, vagy azok az la általános képletű vegyületek, ahol R3 a fent megadott jelentésű, Rj“ és R,b hidrogénatom, vagy R, * egy gyógyászatilag hatékony 6ß- amino-penám-3- karbonsav- vagy 7/5-amino-3-cefem-4-karbonsav-N- acil „ származékban előforduló acilgyöktől eltérő amino- w védőcsoport, és R|b hidrogénatom, vagy Rta ésRib együttesen egy 2-helyzetben előnyösen például aromás vagy heterociklusos csoporttal, 4-helyzetben pedig például két rövidszénláncú alkilcsoporttal, például cg metilcsoporttal szubsztituált l-oxo-3-aza-l,4-butüéncsoporttól eltérő, kétértékű aminovédőcsoportot alkot, és Rj jelentése hidroxil-csoport, vagy Ri» és Ríb az előzőekben megadott jelentésű, R2 a karbonilcsoporttal együtt könnyen hasítható, védett kar- gQ boxilcsoportot alkotó R2A csoport, ahol az in' védett karboxil csoport egy fiziológiás körülmények között hasítható védett karboxilcsoporttól eltérő Ëlentésfi, és R, a fentiekben megadott, értékes Ízbenső term&ek, melyek egyszerű módon, például se a későbbiekben leírandó módszerekkel gyógyászatilag hatékony vegyöletekké alakíthatók át. Előnyösek azok az IA általános képletű vegyületek, melyekben R,* jelentése hidroeénatom, vagy egy fermentációval, vagy bioszíntézissel, félszintetikusan vagy totálszintézissel előállítható, főleg gyógyászatilag aktiv, például igen aktív 6/3-amino-penám-3-karbonsav- vagy 7/5-amino-3- cefem-4- karbonsav-N-acilszármazékban előforduló acilcsoport, például egy A általános képletű acilcsoport, ahol az A általános képletben RÍ R11, Rm és n elsősorban a fentiekben előnyösként megadott acilcsoportoknak megfelelő jelentésű, és R,b hidrogénatomot jelent, vagy Rj* és R,együttesen egy 2-helyzetben, előnyösen példáid egy aromás vagy heterociklusos csoporttal, például fenilcsoporttal és 4-helyzetben előnyösen például két rövidszénláncú alkil-csoporttal, például metilcsoporttál szubsztituált l-oxo-3-aza-l,4-butilén-csoportot alkot, és R2 hidroxilcsoport vagy adott esetben, előnyösen a-helyzetben például adott esetben szubsztituált ariloxi-, például rövidszénláncú alkoxi-feniloxi-, például 4-metoxifeniloxi-csoporttal, rövidszénláncú alkanoiloxi-, például acetiloxi- vagy pivaloil-oxi-, aamino-(rövidszénláncú)-alkanoiloxi-, például gliciloxi-, L-valiloxi- vagy L-leuciloxi-, arilkarbonil-, például benzoil-, vagy adott esetben szubsztituált aril-, például fend-, rövidszénláncú alkoxifenfl-, például 4-metoxifenil-, nitrofenil-, például 4-nitrofenil-, vagy bifenilil-, például 4-bifenilu-csoporttal, vagy 0-helyzetben halogén-, például klór-, bróm- vagy jódatommal mono- vagy poliszubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport, például rövidszénláncú alkoxi-, például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butüoxi-, terc-butiloxi- vagy terc-pentiloxicsoport, adott esetben rövidszénláncú alkoxi-csoporttal szubsztituált bisz-feniloximetoxi-, például 4-metoxifeniloxi-metoxi-csoport, rövidszénláncú alkanoiloxi- metoxi-. például acetiloxlmetoxi- vagy pivalCHbxi-aietcndcsopmrVo^asiiBO-M-metoxi-csoport, fenacil-oxicsoport, adott esetben szubsztituált fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-, például főleg 1-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-, például fenilmetoxiesoport, ahol a fenti csoportok 1-3, adott esetben, például rövidszénláncú alkoxi-, például metoxi-, nitro- vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazhatnak, ilyen például a benziloxi-, 4-metoxi-benziloxi-, 2-bifenilil-2-propiloxi-, 4-nitrobenziloxi-, difenilmetoxi-, 4,4’-diinetoxi- difenilmetoxi- vagy tritiloxi-, 2-halogén- (rövidszénláncú)^alkoxi-, például 2,2,2-triklóretoxi-, 2-klóretoxi-, 2« brómetoxi- vagy 2jódetoxi-csoport, továbbá a ftali* diloxi-csoport, valamint egy ac&qxicsoport, például eg' rövidszénláncú alkoxlkarboniloxi-, például metoxikarbonüoxi- vagy etoxikarbonil- oxi-, vagy rövidszénláncú alkanoiloxi-, például acetiloxi- vagy pivaloiloxicsoport, tri-(rövidszénláncú)-alkilszilil-oxi-, például trimetilszililoxicsoport, vagy adott esetben például rövidszénláncú alkil-, például metil- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált amino- vagy hidrazinocsöpört, például amino-, rövidszénláncú alkilamino- vagy di-(rövidszénláncú) -alkilamino-, például metilaminovagy dimetilamino-csoport, hidrazino-, 2-{rövidszénláncú)-alkil- vagy 2,2-di(rövidszénláncú) -alkilhidrazi*. no- vagy hidroxiaminocsoport, R3 jelentésepedig hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, például metilcsoport. vagy hidroxil-védőcsoport, például tri-(rövidszénláncu) -alkilszililcsoport, vagy adott esetben például halogénatommal, vagy rövidszénláncú alkoxi-6
