175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
81 175212 82 A reakcióelegyet 100 ml benzollal hígítjuk, és híg sósavval, vízzel, híg vizes nátriumhidroxidoldattal és mégegyszer vízzel mossuk. A benzolos fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen történő kromatografálással eluálószerként 5:1 arányú toluol-etilacetát elegyet alkalmazvaagyizo mer keveréket kapunk, mely 7/3-fenoxiacetamido-3- benziloxi-cef-3-em 4-karbonsav-metilésztert és 7/3-fenoxoacetamido-3-benziloxi-cef-2-em4- karbonsav-metilésztert tartalmaz. IR-spektrum (metilénkloridban): 5,60, 5,72, 5,85 sh és 5,90 /i-nál. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 483 mg (1 mmól) 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3-fenoxi- acetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3-hidroxi- krotonsav-metilészter 1,5 ml metilénklorid-dietiléter elegyes oldatához 960 mg (körülbelül 8 mmól) frissen desztillált fenildiazometánt adunk és 20 órán át keverjük 0°-on. A reakcióelegyet metilénkloriddal hígítjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és nagyvákuumban szárítjuk. A maradékot 10 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol-etilacetát 2:1 arányú elegyet alkalmazunk, így egy izomerelegyet nyerünk, mely körülbelül 1:1 arányban tartalmazza a 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)- 3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il ] -3-benziloxi-krotonsav-metilésztert és a megfelelő izokrotonsav-metilésztert, IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 5,6, 5,85 sh, 5,9 és 9,9 /i-nál. 24. példa Az 5d. példában leírt eljárás szerint 1,16 g (3 mmól) találmány szerint előállított 7/3-amino-3-metoxi-cef-3-em- 4-karbonsav-hidroklorid-dioxanátot 1,5 ml (6,2 mmól) bisz-(trimetilszilil)-acetamiddal és végül a) 765 mg (3,6 mmól) D-a-amino-(2-tienil) -ecetsav-ldorid-hidrokloriddal reagáltatva nyerjük a 7/3- [ D-oí-ami no-a-(2-tienil)-acetilamino]-3-metoxi-cef-3- -em- 4-karbonsavat belső só alakjában. A termék 140 °-on olvad bomlás közben. Vékonyrétegkroatogramon (szilikagélen, n-butanol-ecetsav-víz 67: 10:23 rendszerben, [kimutatás jóddal) Rf~0,53 (izopropanol-hangyasav-víz 77:4:19 rendszerben), UV-spektrum: \max= 235 m/i (E= 11 400) és XVáll =272 m/i ( =6300) 0,1 N sósavban és Xmax= 238 m/u (E= 11 800) és XVáü= 267 m/i (E= 6500) 0,1 N nátriumhidrogénkarbonátoldatban : b) 940 mg (4,5 mmól) D-a-amino-(l ,4-ciklohexadienil)- ecetsavklorid-hidrokloriddal reagáltatva nyerjük a 7/3{D-a-amino-;,0tt-(l,4-ciklohexadienil)- acetilamino] -J-metoxi-J-cefem-4-karbonsavat belső só alakjában. A termék 170°-on olvad bomlás közben. Vékonyrétegkromatogramon (szilikagélen, kimutatás jóddal) Rf ~ 0,19 (n-butanol-ecetsav-víz 67 :10 :23 rendszerben) és Rf ~0,58 (izopropanol-hangyasav-víz 77:4:19 rendszerben). UV-spektrum: Xmax = 267 m/i (e = 6300), 0,1 N sósavban és Xmax = 268 m/i (e = 6600) 0,1 N vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban, [ot]D° = ♦ 88° ± 1 0 (c 7 1,6 0,1 N sósavban), és c) 8Ö0 mg (3,6 mmól) D-a-amino4-hidroxifenilecetsavklorid-hidrokloríddal reagáltatva nyerjük a 7 (3-[D-a-aminoa-(4-hidroxifenil) -acetilamino*] -3-metoxi-3-cefem4- karbonsavat belső só alakjában. A termék 243-244,5°-on olvad bomlás közben (231 °-ról zsugorodik). Vékonyrétegkromatogramon (szilikágélen, kimutatás; jóddal) Rf -0,24 (n-butanol-ecetsavvíz 67:10:23 rendszerben) és Rf ~0,57 (izopropanol-hangyasav-víz 77:4:19 rendszerben), UV-spektrum) Xmax=228 m/i (E=l2.000) és 271 m/i (E =6900) 0,1 N sósavban és Xmax=227 m/i (E40.500) és XváU=262 m/i (E-8000) 0,1 N nátriumhidrogénkarbonátoldat-^afl' + 165 0 ± l°(c=l,3,0,1 N sósavban). 25. példa Hasonló módon állíthatjuk elő a találmány szerint előállított közbenső termékekből a következő vegyületeket: 7/?-amino-3-metoxi-3-cefem4 karbonsav-difenilmetilészter, amorf csapadék, vékonyrétegkromatogram (szilikagélen): Rp=0,17 (etilacetát rendszerben, előhívás jóddal) UV—abszorpciós spektrum (95 %-os vizes etanolban): \nax= 258 m/i (E=5700), IR-abszorpciós spektrum (dioxánban): jellemző sávok: 2,87, 5,62, 5,85 és 6,26 /i-nál. 3-n-butiloxi-7/3-fenilacetilamino-3 -cefem4-karbonsav-difenilmetilészter, színtelen lemezek, op.: 168-170°, metilénklorid-dietiléter-elegyből átkristályosítva. [a^° =*55° ±1° (c= 0,38 kloroformban)UV-abszorpciós spektrum (95 %-os, vizes etanolban): Xmax=264 /z (E=7.300), IR-abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,98, 5,62, 5,81, 5,92, 6,25 és 6,62 /i-nál. 3-n-butiloxi-7/3-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fen i 1 - a ce tilamino)-3- ce fem4-karbonsav-difenilmetil-észter, dioxánból liofilizálva, [ú:)q0=»1 1°-+11°. ± 1° (c=0,98 kloroformban), UV-abszorpciós spektrum (95%-os, vizes etanolban): Xmax = 2 64 m/i (6= 6100). IR-abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok: 2,88, 5,84 (váll), 5,88,6,26 és 6,71 /i-nál. 3-n-butiloxi-7/?-(D-a-fenil-glicilamino) -3-cefem4-karbonsav, belső só op.= 141-142°, vékonyrétegkromatogram (szilikagélen): Rf= 0,21, etilacetát-piridin-ecetsav-víz 62:21:6:11 rendszerben), UV-abszorpciós spektrum (0,1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban): Xmax= 267 nvi(E=7300). 3-etoxi-7/3(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a- fenilacetilamino)-3-cefem4- karbonsav-difenilmetilészter, amorf termék, vékonyrétegkromatográfla (szilikagélen): RfO.28 (toluol-etilacetát-3:l rendszerben), UV-abszorpciós spektrum (95 %-os, vizes etanolban): Xmax= 264 m/i (E6900), IR-abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok: 2,96, 5,64, 5,90, 6,28 és 6,73 /i-nál. 3- etoxi-7(3-(D-a-fenil-glicilamino)—3-cefem4-karbonsav, belső só, amorf termék, vékonyrétegkromatogram (szilikagélen): Rf=0,17 (etilacetát-piridin-ecetsavvíz 62:21:6:11 rendszerben), UV-abszorpciós spektrum (0,1 mólos, vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban): E=263 m/i E=5500). 3-benziloxi-7/3(D-a-terc-butiloxikarbonilamino<»-fenilacetilamino)- 3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter, amorf termék, vékonyrétegkromatogram (szilikagélen, előhívás jóddal): Rf =0,34 (toluol-etilacetát 3:1 rendszerben), [a]j)W0±l° (c=0,97 kloroformban), UV-abszorpciós spektrum (95 %-os, vizes etanolban): Xmax=258 m/i (E=6800), és 264 m/i (X=6800) és 41 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
