175212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav -származékok előállítására
61 175212 62 0,697 g (1,0 mmól) 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3-metoxi-krotonsav- difenilmelilésztert és a megfelelő izokrotonsav-difenilmetilésztert tartalmazó izomerkeveréket 4 ml 5 száraz tetrahidrofuránban oldunk, és 0,228 g (1,5 mmól) 1,5 -diazabiciklo [5,4,0] undec-5-én 10 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 40 percen át keverjük szobahőmérsékleten, 200 ml benzollal hígítjuk, és egymás után híg sósavval, ^ nátriumhidiogénkarbonátoldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A keletkezett nyersterméket 30 g savval mosott ; szilikagélen kromatografáljuk. 7:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel ^ eluálva először a 2 merkaptobenztiazolt, majd a 60-ftnoxiacetamido- 3-metoxi-cef-2-em-4-karbonsavdifenilmetilésztert nyerjük. lR-spektrum (diklórmetánban): jellemző sávok 5,60, 5,74, 5,90 és 8,28 ju-nál. Kitermelés: 24 %. A keletkezett észtert a következő eljárás szerint alakíthatjuk a szabad savvá : i) 53 mg (0,1 mmól) 70-fenoxiacetamido-3-meto- „ xi-cef-2-em- 4a-karbonsav-difenilmetilészter, 0,07 ml trifluorecetsav, 0,06 ml anizol és 0,5 ml metilénklorid keverékét 15 órán át keverjük 0°-on. A reakcióelegyet 5 ml 3:1 arányú pentán-dietiléter eleggyel hígítjuk, és erősen összerázzuk. A kicsapódó fehér amorf 7/3-fe- __ noxiacetamido-3-metoxi-cef-2-em-4a-karbonsavat szűrjük, és 3:1 arányú pentán-dietiléter eleggyel mossuk. IR-spektrum (diklórmetánban): jellemző sávok 8,60, 5,90 és 8,27 u-nál. Kitermelés: 35 mg. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 35 a) 681 mg (1,0 mmól) 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3- -fenoxiacetamido-2-oxoazetidin- 1-il] -3-metilén-vajsav-difenilmetilészter 30 ml etilacetátos oldatát —70 -ra hűtjük le, és egy egyenértéknyi oxigénnel kevert ^q ózont vezetünk bele/Ezután hagyjuk a reakcióelegyet felmelegedni, majd vákuumban 10 ml térfogatúra pároljuk be, 1,0 ml dimetilszulfidot adunk hozzá, és 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert és a reagensfelesleget vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 30 g savval, mosott szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként toluol-etilacetát 4:1 arányú elegyet alkalmazunk (egyenként 15 ml-cs frakciókat fogunk fel). így a 2-[4-(benztiazol-2- ilditio)-3-fenoxiacetamido- 2-oxoazetidin-l-il] -3-hidroxi-krotonsav- gQ difenilmetilésztert kapjuk szilárd amorf anyag alakjában. [aR° = 130° ± 1° (c = 0,8, kloroformban). IR-spektruTn (diklórmetánban): jellemző sávok 2,95, 5,60, _s 5,92, 6,04 és 8,10 M-nál. b) 681 mg (0,1 mmól) 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-- 3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3-metilén-vajsav-difenilmetilészter ozonizálásával előállított nyers 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3- fenoxiacetamido-2-oxo- gQ azetidin-1 -il ] 3-hidroxi-krotonsav- difenilmetilészter 5 ml metilénkloridos oldatához 0 °*on 1,3 mmól diazometánt tartalmazó éteres, desztillált diazometánoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át keverjük 0°-on, vízzel mossuk és a szerves réteget gg nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban távolítjuk el, és a maradékot 35 g savval mosott 6. példa szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluoletilacetát 2:1 arányú elegyet alkalmazunk. Így egy izomerkeveréket kapunk, mely a 2-[4-(benzti?zol-2-ilditio)-3- fenoxiacetamido- 2-oxoazetidin-l-il] -3-metoxi-krotonsavat és a megfelelő izokrotonsav-difenilmetilésztert tartalmaz. IR-spektrum (diklórmetánban) : jellemző sávok 5,60, 5,88, 6,67, 9,15 és 9,92 fi-nál. 7. példa A 4. példában leírt eljárás szerint 200 mg (0,307 mmól) egy 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido- 2-oxoazetidin-l-il]3-metoxi-krotonsav-2,2,2--triklóretilésztert és a megfelelő izokrotonsav- 2,2,2- triklóretilésztert tartalmazó izomerkeverék és 0,09 ml (0,6 mmól) 1,5-diazabiciklo [5,4,0] -undec-5-én 3 ml 1.2- dirnetoxietános keverékét 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. így egy izomerkeveréket nyerün, mely körülbelül 1:1 arányban tartalmazza a 70-fenoxiacetamido- 3-metoxi-cef-2-em-4-karbonsav-2.2.2- triklóretilésztert és a 7j3-fenoxiacetamido-3- metoxi-cef-3-em-4-karbonsav- 2,2,2-trildóretilésztert. Rf érték 0.36, illetve 0,18 (szilikagélen, toluol-etilacetát 3:1 rendszerben). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) Az lb. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő 498 mg (lmmól) 6-fenoxiacetamido-penicillánsav-2.2.2- triklóretilészterből és 200,7 mg (1,2 mmól) 2-merkaptobenztriazolból a 2-[4-(benztiazol-2-ilditio) -3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3-metilén-vajsav-2,2,2-triklóretilésztert, op.:144-149° (metilénklorid-pentán elegyből átkristályosítva), Rf = 0,5 (szilikagélen, éterben). b) A 6a. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő 647 mg (lmmól) 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3- fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-l-il]-3- metilén-vajsav-2,2,2- triklór-etilészterből és 1,2 egyenértéknyi ózonból, és végül a keletkezett ozonid dimetilszulfiddal történő hasításával, a 2- [4-(benztiazol-2-ilditio) -3-fenoxiacetamido-2-oxo-azetidin-1 -il ] -3-hidroxi-krotonsav-2,2,2- triklóretilésztert. Éter -petroléter elegyből történő átkristályosítás után a termék 129-130°-on olvad. c) A 6b. példában leírt eljárás szerint 5 g (7,71 mmól) 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3-fenoxiacetamido- 2- oxoazetidin-l-il] -3-hidroxi-krotonsav-2,2,2-triklóretilészterből és feleslegben alkalmazott diazometánból a 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)-3- fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-l-il]- 3- metoxi-krotonsav-2,2,2-triklóretilésztert és a megfelelő izokrotonsav-2,2,2-triklóretilésztert tartalmazó izomerkeveréket, mely metilénklorid-éter elegyből történő átkristályosítás után 170- 174°-on olvad. d) Az le példában leírt eljárás szerint állítjuk elő 1,9 g (2,87 mmól) 2-[4-(benztiazol-2-ilditio)- 3-fenoxi acetamido-2-oxoazetidin-l-il] -3-metoxi-krotonsav-2,-2.2- triklóretilésztert és a megfelelő izokrotonsav-2,2- ,2-triklóretilésztert tartalmazó izomerkeverékből 0,8 g (4,05 mmól) ezüst-p-toluolszulfináttal 5 órán át 35 ml 3.4 arányú acetonitril-etilacetát elegyben szobahőmérsékleten keverve a 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1 -il ] -3metoxi-krotonsav-2,2,2-triklóretilésztert és a megfelelő izokrotonsav-2,2,2-triklóretilésztert tartalmazó izomerkeveréket, mely etilacetát -éter elegyből történő átkristályosítás után 155-158°-on olvad. 31
